Alpeliszib és enzalutamid androgénreceptoros és PTEN-pozitív áttétes emlőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A beteg >/= 18 éves.
• A beteg a szűrési eljárások elvégzése előtt aláírta a beleegyező nyilatkozatot, és képes megfelelni a protokoll követelményeinek.

• Központi idegrendszeri (CNS) érintett betegek, kivéve, ha megfelelnek az alábbi MINDEN feltételnek:

  • Legalább 4 hét a terápia befejezésétől számítva (beleértve a sugárkezelést és/vagy műtétet a vizsgálati kezelés megkezdéséig) * Klinikailag és radiográfiailag stabil központi idegrendszeri daganat a szűrés időpontjában, és nem kapott szteroidot és/vagy enzimet indukáló antiepileptikus mediációt agyi áttétek miatt
  • Leptomeningealis betegség hiánya
• A betegnek metasztatikus emlőrákja van, amely a szűrés időpontjában nem alkalmas sebészeti beavatkozásra vagy sugárkezelésre a helyi betegségkontroll céljából.
• A beteg hormonreceptor pozitív (ösztrogén receptor [ER] és/vagy progeszteron receptor [PR] pozitív [+], HER-2/neu negatív [-]) vagy hármas negatív (ER/PR/HER-2) betegségben szenved. /neu -).
• A páciensnek AR-pozitív és PTEN-pozitív daganata van, amint azt a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) kompatibilis assay segítségével határozták meg az AR-pozitív és PTEN-pozitív betegség azonosítására (az AR-pozitivitás a sejtmagfestés >= 1%-a, PTEN-pozitivitás) a nukleáris festődés > 0%-aként van meghatározva).
• A páciens Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport teljesítőképességi státusza (ECOG PS) =< 1, amelyről a vizsgáló szerint a szűrés időpontjában stabil.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• A szérum kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
• A teljes szérum bilirubin = < 1,5 x ULN
• aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) = < 2,5 x ULN; májmetasztázis esetén AST/ALT = < 5 ULN
• Éhgyomri plazma glükóz (FPG) =< 140 mg/dl vagy =< 7,8 mmol/L
• A beteg képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert, és nincsenek klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességei, amelyek megváltoztathatnák a gyógyszer felszívódását, mint például a felszívódási zavar szindróma vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• A dózis-eszkalációs kohorsz esetében a páciensnek legalább 1 mérhető betegsége van a RECIST kritériumok szerint (1.1-es verzió). A dózis-kiterjesztési kohorsz esetében a betegnek legalább 1 mérhető betegsége van a RECIST-kritériumok szerint (1.1-es verzió), amelynek 1,5 cm-nél nagyobb léziója van, amely biopsziával vehető magtű biopsziával.
• A vizsgálat dóziseszkalációs részében a betegeknek refrakternek kell lenniük a meglévő terápiákra, amelyekről ismert, hogy klinikai előnyökkel járnak az állapotukra.
• A beteg várható élettartama a vizsgáló véleménye szerint legalább 3 hónap.

Kizárási kritériumok:

• A beteg ismert túlérzékenységet mutat a BYL719 és/vagy az enzalutamid bármely segédanyagával szemben.
• A betegnek ismert vagy gyanított elsődleges központi idegrendszeri (CNS) daganata, központi idegrendszeri daganat érintettsége vagy aktív leptomeningeális betegsége van.
• A beteg anamnézisében görcsrohamok vagy olyan állapotok szerepelnek, amelyek hajlamosíthatnak görcsrohamokra (pl. korábbi corticalis stroke, jelentős agyi trauma) és/vagy eszméletvesztése vagy átmeneti ischaemiás rohama a ciklust követő 12 hónapon belül. 1, 1. nap látogatás.
• A beteg kontrollálatlan cukorbetegségben szenved.
• A betegnek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 éven belül más rosszindulatú daganata szerepel a kórelőzményében, kivéve a gyógyult bőr bazálissejtes karcinómát vagy a méhnyak in situ kimetszett karcinómáját.
• A beteg nem gyógyult fel a mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) (4.03-as verzió) 1. vagy annál jobb fokozatra (kivéve az alopecia) bármely korábbi daganatellenes terápia kapcsolódó mellékhatásaiból.
• A beteg bármilyen szisztémás terápiában részesült a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 2 héten belül.
• A beteg részt vett egy korábbi vizsgálati vizsgálatban a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 3 héten belül.
• A beteg a kezelés megkezdése előtt 2 héten belül befejezte a sugárkezelést.
• A betegnek bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi rendellenessége (a fenti rosszindulatú kivételtől eltekintve), pszichiátriai rendellenessége vagy egyéb olyan állapota van, amely megzavarhatja a beteg biztonságát, a beleegyezés megadását vagy a vizsgálati eljárások betartását.

• A betegnek ismert klinikailag jelentős szívbetegsége vagy károsodott szívműködése van, mint például:

  • Kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association fokozata >= 2), bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%, többes felvétellel (MUGA) vagy ECHO-val meghatározva.
  • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok, pitvarfibrilláció és/vagy vezetési rendellenességek anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai, például veleszületett hosszú QT-szindróma, magas fokú/teljes arteriovenosus elzáródás.
  • Akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) < 3 hónappal a szűrés előtt.
• A páciensnél a Fridericia képlet (QTcF) által beállított QT-intervallum > 480 msec a szűrési elektrokardiogramon (EKG).
• A beteg jelenleg olyan gyógyszert kap, amelynek ismert kockázata a QT-intervallum meghosszabbítása vagy a torsades de pointes (TdP) kiváltása, és akinek a kezelését nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszerrel való kezelés megkezdése előtt.
• A páciens korábban használt PI3K-gátlót.
• A beteg korábban már használt antiandrogén terápiát.
• A beteg jelenleg warfarint vagy más kumarin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb okokból. A heparinnal, kis molekulatömegű heparinnal vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett.
• A beteg jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesül, amelyről ismert, hogy a CYP3A vagy CYP2C8 izoenzimek erős inhibitorai vagy induktorai. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a betegnek legalább 1 hétig abba kell hagynia az erős induktorokat, és abba kell hagynia az erős inhibitorokat. A próbakezelés megkezdése előtt más gyógyszerre váltás megengedett.
• A betegnek károsodott a gyomor-bélrendszeri (GI) funkciója vagy GI-betegsége van, amely jelentősen megváltoztathatja az orális BYL719 felszívódását (pl. fekélyes betegség, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
• A páciens humán immundeficiencia vírusra (HIV) pozitív szerológiát mutatott.
• a betegnek bármilyen más olyan állapota van, amely a vizsgálók megítélése szerint a biztonsággal vagy a klinikai vizsgálati eljárásoknak való megfeleléssel kapcsolatos aggályok miatt kizárná a beteg részvételét a klinikai vizsgálatban; például fertőzés/gyulladás, bélelzáródás, orális gyógyszer lenyelésének képtelensége, szociális/pszichológiai szövődmények.
• A beteg anamnézisében nem tartotta be az orvosi kezelési rendet, vagy nem tudja megadni a beleegyezését.
• A fogamzóképes korú nőbetegek vizelet- vagy szérum terhességi tesztje pozitív, legfeljebb 7 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.

• A fogamzóképes korú nőbetegek nem hajlandók rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a terhesség megelőzése érdekében, és nem hajlandók beleegyezni abba, hogy a vizsgálat során tartózkodjanak a heteroszexuális tevékenységtől. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás meghatározása a következő:

  • Sebészeti fogamzásgátlás/sterilizálás (például férfi vazektómia vagy női sterilizáció).
  • Fogamzásgátló tabletták, injekciók, implantátumok vagy tapaszok.
  • Méhen belüli eszközök (IUD).
  • Két gátló módszer (férfi óvszer és női rekeszizom, nyaksapka vagy szivacs) spermiciddel kombinálva.
  • A vizsgálat során mindkét nemnek rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia, és ezt a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig folytatni kell. (Nem fogamzóképes korú nők: posztmenopauzális [életkor > 55 év, a menstruáció leállása > 12 hónap vagy < 55 év, de nem volt spontán menstruáció legalább 2 éve vagy < 55 év és spontán menstruáció az elmúlt 1 évben, de jelenleg amenorrhoeás (pl. spontán vagy méheltávolítás utáni másodlagos), és posztmenopauzális gonadotropinszinttel (a luteinizáló hormon és a tüszőstimuláló hormon szintje > 40 NE/L) vagy a posztmenopauzás ösztradiolszinttel (< 5 ng/dl) vagy a „postmenopauzális” definíció szerint tartomány" az érintett laboratórium számára], vagy akiknek méheltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy bilaterális peteeltávolítás volt).
• Szoptató nőbetegek.