Alpelisib og Enzalutamid i behandling av pasienter med androgenreseptor og PTEN-positiv metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienten er >/= 18 år gammel.
• Pasienten har signert skjemaet for informert samtykke før utførelse av screeningsprosedyrer og er i stand til å overholde protokollkrav.

• Pasienter med involvering av sentralnervesystemet (CNS) med mindre de oppfyller ALLE følgende kriterier:

  • Minst 4 uker fra tidligere terapi avsluttet (inkludert stråling og/eller kirurgi til start av studiebehandlingen) * Klinisk og radiografisk stabil CNS-svulst på tidspunktet for screening og ikke motta steroider og/eller et enzym som induserer antiepileptiske medier for hjernemetastaser
  • Fravær av leptomeningeal sykdom
• Pasienten har metastatisk brystkreft som ikke er egnet for kirurgi eller strålebehandling for lokal sykdomskontroll på tidspunktet for screening.
• Pasienten har sykdom som er hormonreseptor positiv (østrogenreseptor [ER] og/eller progesteronreseptor [PR] positiv [+], HER-2/neu negativ [-]) eller trippelnegativ (ER/PR/HER-2 /neu -).
• Pasienten har en AR-positiv og PTEN-positiv svulst som bestemt ved å bruke Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-kompatible analyser for å identifisere AR-positiv og PTEN-positiv sykdom (AR-positivitet er definert som >= 1 % av kjernefysisk farging, PTEN-positivitet er definert som > 0 % av kjernefysisk farging).
• Pasienten har en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) =< 1 som etterforskeren mener er stabil på tidspunktet for screening.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN; ved levermetastaser, ASAT/ALT =< 5 ULN
• Fastende plasmaglukose (FPG) =< 140 mg/dL eller =< 7,8 mmol/L
• Pasienten er i stand til å svelge og beholde oral medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre legemiddelabsorpsjonen, slik som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.
• For dose-eskaleringskohort har pasienten minst 1 målbar sykdom som definert av RECIST-kriterier (versjon 1.1). For dose-ekspansjonskohort har pasienten minst 1 målbar sykdom som definert av RECIST-kriterier (versjon 1.1) med en lesjon større enn 1,5 cm som kan biopsieres ved kjernenålbiopsi.
• For doseøkningsdelen av studien må pasienter være refraktære eller intolerante overfor eksisterende terapier som er kjent for å gi kliniske fordeler for deres tilstand.
• Pasienten har en forventet levetid på minst 3 måneder etter utrederens oppfatning.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i BYL719 og/eller enzalutamid.
• Pasienten har en kjent eller mistenkt primær svulst i sentralnervesystemet (CNS) eller CNS-tumorinvolvering eller aktiv leptomeningeal sykdom.
• Pasienten har en historie med anfall eller en hvilken som helst tilstand som kan disponere for anfall (f.eks. tidligere kortikalt slag, betydelig hjernetraume) på et hvilket som helst tidspunkt i det siste og/eller en historie med tap av bevissthet eller forbigående iskemisk anfall innen 12 måneder etter syklusen. 1, dag 1 besøk.
• Pasienten har ukontrollert diabetes.
• Pasienten har en historie med en annen malignitet innen 2 år før studiebehandlingen startet, bortsett fra kurert basalcellekarsinom i huden eller utskåret karsinom in situ i livmorhalsen.
• Pasienten har ikke kommet seg til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versjon 4.03) grad 1 eller bedre (unntatt alopecia) fra relaterte bivirkninger av tidligere antineoplastisk behandling.
• Pasienten har hatt systemisk behandling innen 2 uker før oppstart av studiemedikamentet.
• Pasienten har deltatt i en tidligere undersøkelse innen 3 uker før oppstart av studiemedikamentet.
• Pasienten har fullført strålebehandling innen 2 uker før behandlingsstart.
• Pasienten har en alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk lidelse (bortsett fra unntaket av malignitet ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstander som kan forstyrre pasientens sikkerhet, gitt informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene.

• Pasienten har kjent klinisk signifikant hjertesykdom eller nedsatt hjertefunksjon, slik som:

  • Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association grad >= 2), venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % bestemt ved multigated acquisition (MUGA) scan eller ECHO.
  • Anamnese eller nåværende bevis på klinisk signifikante hjertearytmier, atrieflimmer og/eller ledningsavvik, f.eks. medfødt lang QT-syndrom, høygradig/fullstendig arteriovenøs blokkering.
  • Akutt koronarsyndrom (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgraft, koronar angioplastikk eller stenting) < 3 måneder før screening.
• Pasienten har et QT-intervall justert med Fridericia-formelen (QTcF) > 480 msek på screening-elektrokardiogram (EKG).
• Pasienten mottar for tiden medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere torsades de pointes (TdP) og hvis behandling ikke kan avbrytes eller byttes til en annen medisin før behandling med studiemedisinen startes.
• Pasienten har tidligere brukt PI3K-hemmere.
• Pasienten har tidligere brukt antiandrogenbehandlinger.
• Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumarin-avledede antikoagulantia av behandling, profylakse eller andre årsaker. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin eller fondaparinux er tillatt.
• Pasienten mottar for tiden behandling med legemidler kjent for å være sterke hemmere eller indusere av isoenzymene CYP3A eller CYP2C8. Pasienten må ha seponert sterke induktorer i minst 1 uke og må ha seponert sterke inhibitorer før oppstart av studiebehandlingen. Det er tillatt å bytte til en annen medisin før oppstart av prøvebehandlingen.
• Pasienten har nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av oral BYL719 betydelig (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
• Pasienten har kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV).
• Pasienten har en hvilken som helst annen tilstand som etter etterforskernes vurdering ville utelukke pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av bekymringer om sikkerhet eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer; f.eks. infeksjon/betennelse, tarmobstruksjon, manglende evne til å svelge orale medisiner, sosiale/psykologiske komplikasjoner.
• Pasienten har en historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller er ute av stand til å gi samtykke.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder har positiv urin- eller serumgraviditetstest ikke mer enn 7 dager før oppstart av studiemedikamentet.

• Kvinnelige pasienter i fertil alder er ikke villige til å bruke svært effektiv prevensjon for å forhindre graviditet eller godtar å avstå fra heteroseksuell aktivitet gjennom hele studien. Svært effektiv prevensjon er definert som:

  • Kirurgisk prevensjon/sterilisering (som mannlig vasektomi eller kvinnelig sterilisering).
  • P-piller, injeksjoner, implantater eller plaster.
  • Intrauterine enheter (IUDs).
  • To barrieremetoder (mannlig kondom og kvinnelig diafragma, cervical cap eller svamp) i kombinasjon med et sæddrepende middel.
  • Svært effektiv prevensjon må brukes av begge kjønn under studien og må fortsette i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. (Kvinner uten fruktbarhet: postmenopausal [alder > 55 år med opphør av menstruasjon > 12 måneder eller < 55 år, men ikke spontan menstruasjon i minst 2 år eller < 55 år og spontan menstruasjon i løpet av det siste 1 året, men for tiden amenorrheisk (f.eks. spontant eller sekundært til hysterektomi), og med postmenopausale gonadotropinnivåer (luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormonnivåer > 40 IE/L) eller postmenopausale østradiolnivåer (< 5 ng/dL) eller i henhold til definisjonen av "postmenopausal område" for det involverte laboratoriet] eller som har hatt en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi).
• Kvinnelige pasienter som ammer.