Alpelisibe e Enzalutamida no Tratamento de Pacientes com Receptor de Androgênio e Câncer de Mama Metastático PTEN Positivo

Critério de inclusão:

• O paciente tem >/= 18 anos.
• O paciente assinou o formulário de consentimento informado antes da realização de qualquer procedimento de triagem e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo.

• Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), a menos que preencham TODOS os seguintes critérios:

  • Pelo menos 4 semanas após a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia para iniciar o tratamento do estudo) * Tumor do SNC clinicamente e radiograficamente estável no momento da triagem e não receber esteroides e/ou uma enzima induzindo mediações antiepilépticas para metástase cerebral
  • Ausência de doença leptomeníngea
• Paciente tem câncer de mama metastático que não é adequado para cirurgia ou radioterapia para controle local da doença no momento da triagem.
• O paciente tem doença que é receptor de hormônio positivo (receptor de estrogênio [ER] e/ou receptor de progesterona [PR] positivo [+], HER-2/neu negativo [-]) ou triplo negativo (ER/PR/HER-2 /neu-).
• O paciente tem um tumor AR-positivo e PTEN-positivo, conforme determinado pelo uso de ensaios compatíveis com alterações de laboratório clínico (CLIA) para identificar doença AR-positiva e PTEN-positiva (positividade AR é definida como >= 1% de coloração nuclear, positividade PTEN é definido como > 0% de coloração nuclear).
• O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) = < 1 que o investigador acredita ser estável no momento da triagem.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN)
• Bilirrubina sérica total = < 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN; em caso de metástase hepática, AST/ALT =< 5 LSN
• Glicose plasmática em jejum (FPG) =< 140 mg/dL ou =< 7,8 mmol/L
• O paciente é capaz de engolir e reter a medicação oral e não apresenta anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção do medicamento, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
• Para coorte de escalonamento de dose, o paciente tem pelo menos 1 doença mensurável, conforme definido pelos critérios RECIST (versão 1.1). Para coorte de expansão de dose, o paciente tem pelo menos 1 doença mensurável conforme definido pelos critérios RECIST (versão 1.1) com uma lesão maior que 1,5 cm que pode ser biopsiada por biópsia por agulha grossa.
• Para a porção de escalonamento de dose do estudo, os pacientes devem ser refratários ou intolerantes às terapias existentes conhecidas por fornecer benefícios clínicos para sua condição.
• O paciente tem uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses na opinião do investigador.

Critério de exclusão:

• O paciente tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de BYL719 e/ou enzalutamida.
• O paciente tem um tumor primário conhecido ou suspeito do sistema nervoso central (SNC) ou envolvimento do tumor do SNC ou doença leptomeníngea ativa.
• O paciente tem histórico de convulsões ou qualquer condição que possa predispor a convulsões (por exemplo, acidente vascular cerebral anterior, trauma cerebral significativo) em qualquer momento no passado e/ou histórico de perda de consciência ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses do ciclo 1, dia 1 visita.
• Paciente tem diabetes descontrolada.
• O paciente tem uma história de outra malignidade dentro de 2 anos antes de iniciar o tratamento do estudo, exceto para carcinoma basocelular curado da pele ou carcinoma excisado in situ do colo do útero.
• O paciente não se recuperou para o Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) (versão 4.03) grau 1 ou melhor (exceto alopecia) de efeitos colaterais relacionados de qualquer terapia antineoplásica anterior.
• O paciente recebeu qualquer terapia sistêmica dentro de 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo.
• O paciente participou de um estudo investigativo anterior dentro de 3 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo.
• O paciente completou a radioterapia dentro de 2 semanas antes do início do tratamento.
• O paciente tem qualquer distúrbio médico preexistente grave e/ou instável (além da exceção de malignidade acima), distúrbio psiquiátrico ou outras condições que possam interferir na segurança do paciente, fornecimento de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.

• O paciente tem doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada, como:

  • Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau da New York Heart Association >= 2), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% conforme determinado por varredura multigatada (MUGA) ou ECO.
  • Histórico ou evidência atual de arritmias cardíacas clinicamente significativas, fibrilação atrial e/ou anormalidade de condução, por exemplo, síndrome do QT longo congênito, bloqueio arteriovenoso completo/de alto grau.
  • Síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) < 3 meses antes da triagem.
• Paciente apresenta intervalo QT ajustado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem.
• O paciente está atualmente recebendo medicação com um risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir torsades de pointes (TdP) e cujo tratamento não pode ser descontinuado ou mudado para um medicamento diferente antes de iniciar o tratamento com o medicamento do estudo.
• O paciente tem qualquer uso anterior de inibidores de PI3K.
• O paciente tem qualquer uso anterior de terapias antiandrogênicas.
• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outros motivos. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular ou fondaparinux é permitida.
• O paciente está atualmente recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores das isoenzimas CYP3A ou CYP2C8. O paciente deve ter descontinuado os indutores fortes por pelo menos 1 semana e deve ter descontinuado os inibidores fortes antes do início do tratamento do estudo. A mudança para um medicamento diferente antes do início do tratamento experimental é permitida.
• O paciente tem função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BYL719 oral (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Paciente com sorologia positiva conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• O paciente tem qualquer outra condição que, no julgamento dos investigadores, impeça a participação do paciente no estudo clínico devido a preocupações sobre segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico; por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicação oral, complicações sociais/psicológicas.
• O paciente tem um histórico de descumprimento de regimes médicos ou é incapaz de dar consentimento.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar têm urina positiva ou teste de gravidez sérico não mais do que 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo.

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar não estão dispostas a usar métodos contraceptivos altamente eficazes para prevenir a gravidez ou concordam em se abster de atividades heterossexuais durante o estudo. A contracepção altamente eficaz é definida como:

  • Controle de natalidade/esterilização cirúrgica (como vasectomia masculina ou esterilização feminina).
  • Pílulas anticoncepcionais, injeções, implantes ou adesivos.
  • Dispositivos intrauterinos (DIU).
  • Dois métodos de barreira (preservativo masculino e diafragma feminino, capuz cervical ou esponja) em combinação com um espermicida.
  • Contracepção altamente eficaz deve ser usada por ambos os sexos durante o estudo e deve ser continuada por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. (Mulheres sem potencial para engravidar: pós-menopausa [idade > 55 anos com interrupção da menstruação > 12 meses ou < 55 anos, mas sem menstruação espontânea por pelo menos 2 anos ou < 55 anos e menstruação espontânea no último ano, mas atualmente amenorréica (por exemplo, espontânea ou secundária a histerectomia) e com níveis de gonadotrofina pós-menopausa (níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante > 40 UI/L) ou níveis de estradiol pós-menopausa (< 5 ng/dL) ou de acordo com a definição de "pós-menopausa intervalo" para o laboratório envolvido] ou que fizeram histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral).
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando.