Alpelisib en Enzalutamide bij de behandeling van patiënten met androgeenreceptor en PTEN-positieve gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënt is >/= 18 jaar oud.
• De patiënt heeft het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekend voorafgaand aan de uitvoering van eventuele screeningprocedures en kan voldoen aan de protocolvereisten.

• Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij ze aan ALLE volgende criteria voldoen:

  • Ten minste 4 weken na afronding van de eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie tot het starten van de onderzoeksbehandeling) * Klinisch en radiografisch stabiele CZS-tumor op het moment van screening en geen steroïden en/of een enzym-inducerende anti-epileptische mediaties voor hersenmetastase ontvangen
  • Afwezigheid van leptomeningeale ziekte
• Patiënt heeft gemetastaseerde borstkanker die op het moment van screening niet geschikt is voor chirurgie of radiotherapie voor lokale ziektebestrijding.
• Patiënt heeft een ziekte die hormoonreceptorpositief is (oestrogeenreceptor [ER] en/of progesteronreceptor [PR] positief [+], HER-2/neu negatief [-]) of triple-negatief (ER/PR/HER-2 /neu -).
• Patiënt heeft een AR-positieve en PTEN-positieve tumor zoals bepaald door gebruik te maken van CLIA-compatibele assays (Clinical Laboratory Improvement Amendments) om AR-positieve en PTEN-positieve ziekte te identificeren (AR-positiviteit wordt gedefinieerd als >= 1% van nucleaire kleuring, PTEN-positiviteit wordt gedefinieerd als > 0% nucleaire kleuring).
• Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) =< 1 die volgens de onderzoeker stabiel is op het moment van screening.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl
• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal serumbilirubine =< 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN; bij levermetastasen ASAT/ALAT =< 5 ULN
• Nuchtere plasmaglucose (FPG) =< 140 mg/dL of =< 7,8 mmol/L
• De patiënt kan orale medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.
• Voor dosis-escalatiecohort heeft de patiënt ten minste 1 meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST-criteria (versie 1.1). Voor dosis-expansiecohort heeft de patiënt ten minste 1 meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST-criteria (versie 1.1) met een laesie groter dan 1,5 cm die kan worden gebiopteerd door middel van kernnaaldbiopsie.
• Voor het dosisescalatiegedeelte van de studie moeten patiënten refractair zijn voor of intolerant zijn voor bestaande therapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel bieden voor hun aandoening.
• Patiënt heeft naar het oordeel van de onderzoeker een levensverwachting van minimaal 3 maanden.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van BYL719 en/of enzalutamide.
• Patiënt heeft een bekende of vermoede primaire tumor van het centrale zenuwstelsel (CZS), betrokkenheid van een CZS-tumor of actieve leptomeningeale ziekte.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van convulsies of een aandoening die predisponerend kan zijn voor convulsies (bijv. eerdere corticale beroerte, aanzienlijk hersentrauma) op enig moment in het verleden en/of een voorgeschiedenis van bewustzijnsverlies of voorbijgaande ischemische aanval binnen 12 maanden na de cyclus 1, dag 1 bezoek.
• Patiënt heeft ongecontroleerde diabetes.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, behalve voor genezen basaalcelcarcinoom van de huid of weggesneden carcinoom in situ van de cervix.
• Patiënt is niet hersteld tot Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versie 4.03) graad 1 of beter (behalve alopecia) van verwante bijwerkingen van een eerdere antineoplastische therapie.
• Patiënt heeft enige systemische therapie gehad binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënt heeft deelgenomen aan een eerder onderzoeksonderzoek binnen 3 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënt heeft radiotherapie voltooid binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Patiënt heeft een ernstige en/of instabiele reeds bestaande medische stoornis (afgezien van maligniteitsuitzondering hierboven), psychiatrische stoornis of andere aandoeningen die de veiligheid van de patiënt, het verlenen van geïnformeerde toestemming of de naleving van de onderzoeksprocedures kunnen verstoren.

• Patiënt heeft een klinisch significante hartaandoening of verminderde hartfunctie gekend, zoals:

  • Congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (graad van de New York Heart Association >= 2), linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald met multigated acquisitie (MUGA)-scan of ECHO.
  • Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen, atriumfibrilleren en/of geleidingsafwijkingen, bijv. congenitaal lang QT-syndroom, hooggradige/volledige arterioveneuze blokkade.
  • Acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina, coronaire bypasstransplantaat, coronaire angioplastiek of stenting) < 3 maanden voorafgaand aan de screening.
• Patiënt heeft een QT-interval aangepast door de Fridericia-formule (QTcF) > 480 msec op screening-elektrocardiogram (ECG).
• Patiënt krijgt momenteel medicatie met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes (TdP) en wiens behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart.
• Patiënt heeft eerder PI3K-remmers gebruikt.
• Patiënt heeft eerder anti-androgeentherapieën gebruikt.
• Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van Coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of andere redenen. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine of fondaparinux is toegestaan.
• Patiënt wordt momenteel behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van de iso-enzymen CYP3A of CYP2C8. De patiënt moet gedurende ten minste 1 week sterke inductoren hebben gestaakt en sterke remmers hebben gestaakt vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Overstappen op een ander medicijn voorafgaand aan de start van de proefbehandeling is toegestaan.
• Patiënt heeft een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van oraal BYL719 aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
• Patiënt heeft een bekende positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Patiënt heeft een andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoekers, de deelname van de patiënt aan de klinische studie zou verhinderen vanwege zorgen over veiligheid of naleving van klinische studieprocedures; bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, onvermogen orale medicatie door te slikken, sociale/psychologische complicaties.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of kan geen toestemming geven.
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd hebben niet meer dan 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een positieve urine- of serumzwangerschapstest.

• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd zijn niet bereid om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen of stemmen ermee in om zich tijdens het onderzoek te onthouden van heteroseksuele activiteit. Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

  • Chirurgische anticonceptie/sterilisatie (zoals mannelijke vasectomie of vrouwelijke sterilisatie).
  • Anticonceptiepillen, injecties, implantaten of pleisters.
  • Intra-uteriene apparaten (IUD's).
  • Twee barrièremethoden (mannelijk condoom en vrouwendiafragma, pessarium of spons) in combinatie met een zaaddodend middel.
  • Zeer effectieve anticonceptie moet tijdens het onderzoek door beide geslachten worden gebruikt en moet gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling worden voortgezet. (Vrouwen die niet zwanger kunnen worden: postmenopauzaal [leeftijd > 55 jaar met uitblijven van menstruatie > 12 maanden of < 55 jaar maar geen spontane menstruatie gedurende ten minste 2 jaar of < 55 jaar en spontane menstruatie binnen het afgelopen 1 jaar, maar momenteel amenorroe (bijv. spontaan of secundair aan hysterectomie), en met postmenopauzale gonadotropinespiegels (luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoonspiegels > 40 IE/L) of postmenopauzale oestradiolspiegels (< 5 ng/dL) of volgens de definitie van "postmenopauzale bereik" voor het betrokken laboratorium] of die een hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan).
• Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven.