Алпелисиб и энзалутамид в лечении пациентов с рецептором андрогенов и PTEN-положительным метастатическим раком молочной железы

Критерии включения:

• Возраст пациента >/= 18 лет.
• Пациент подписал форму информированного согласия до выполнения любых процедур скрининга и может соблюдать требования протокола.

• Пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС), если они не соответствуют ВСЕМ из следующих критериев:

  • Не менее 4 недель с момента завершения предшествующей терапии (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство до начала исследуемого лечения) * Клинически и рентгенологически стабильная опухоль ЦНС на момент скрининга и отсутствие приема стероидов и/или фермента, индуцирующего противоэпилептические медиаторы при метастазах в головной мозг
  • Отсутствие лептоменингеальной болезни
• У пациента метастатический рак молочной железы, который не подходит для хирургического вмешательства или лучевой терапии для местного контроля заболевания во время скрининга.
• Пациент имеет заболевание, положительное по гормональным рецепторам (рецептор эстрогена [ER] и/или рецептор прогестерона [PR] положительный [+], HER-2/neu отрицательный [-]) или трижды отрицательное (ER/PR/HER-2). / неу -).
• Пациент имеет AR-положительную и PTEN-положительную опухоль, что определяется с помощью анализов, совместимых с Поправками по улучшению клинической лаборатории (CLIA), для выявления AR-положительного и PTEN-положительного заболевания (положительный результат AR определяется как >= 1% ядерного окрашивания, положительный результат PTEN определяется как > 0% окрашивания ядер).
• Состояние пациента по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) = < 1, которое, по мнению исследователя, является стабильным на момент скрининга.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,0 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН; в случае метастазирования в печень АСТ/АЛТ < 5 ВГН
• Глюкоза плазмы натощак (ГПН) = < 140 мг/дл или = < 7,8 ммоль/л
• Пациент может глотать и удерживать пероральные лекарства, и у него нет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание лекарств, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• В когорте с повышением дозы у пациента имеется как минимум 1 поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST (версия 1.1). Для когорты с увеличением дозы у пациента имеется как минимум 1 поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST (версия 1.1) с поражением размером более 1,5 см, биопсия которого может быть выполнена с помощью толстоигольной биопсии.
• Для части исследования с повышением дозы пациенты должны быть невосприимчивыми или непереносимыми к существующим методам лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу для их состояния.
• По мнению исследователя, ожидаемая продолжительность жизни пациента составляет не менее 3 месяцев.

Критерий исключения:

• Пациент имеет известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ BYL719 и/или энзалутамида.
• У пациента имеется известная или подозреваемая первичная опухоль центральной нервной системы (ЦНС) или вовлечение опухоли ЦНС или активное лептоменингеальное заболевание.
• У пациента в анамнезе судороги или любое состояние, которое может предрасполагать к судорогам (например, предшествующий кортикальный инсульт, серьезная травма головного мозга) в любое время в прошлом и/или потеря сознания или транзиторная ишемическая атака в анамнезе в течение 12 месяцев цикла 1, день 1 визит.
• У пациента неконтролируемый диабет.
• У пациентки в анамнезе другое злокачественное новообразование в течение 2 лет до начала исследуемого лечения, за исключением излеченной базально-клеточной карциномы кожи или иссеченной карциномы in situ шейки матки.
• Пациент не выздоровел в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) (версия 4.03) степени 1 или выше (за исключением алопеции) от связанных побочных эффектов любой предшествующей противоопухолевой терапии.
• Пациент получал какую-либо системную терапию в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата.
• Пациент участвовал в предыдущем исследовательском исследовании в течение 3 недель до начала приема исследуемого препарата.
• Пациент завершил лучевую терапию в течение 2 недель до начала лечения.
• У пациента имеется какое-либо серьезное и/или нестабильное ранее существовавшее заболевание (за исключением злокачественных новообразований выше), психическое расстройство или другие состояния, которые могут помешать безопасности пациента, предоставлению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.

• Пациенту известно о клинически значимом сердечном заболевании или нарушении сердечной функции, например:

  • Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (степень Нью-Йоркской кардиологической ассоциации >= 2), фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью многоканального сканирования (MUGA) или ЭХО.
  • История или текущие данные о клинически значимых сердечных аритмиях, мерцательной аритмии и/или нарушениях проводимости, например, врожденный синдром удлиненного интервала QT, выраженная/полная артериовенозная блокада.
  • Острые коронарные синдромы (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) менее чем за 3 месяца до скрининга.
• У пациента интервал QT скорректирован по формуле Фридериции (QTcF) > 480 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ).
• Пациент в настоящее время получает лекарство с известным риском удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии (TdP), и лечение которого нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала лечения исследуемым препаратом.
• Пациент ранее принимал ингибиторы PI3K.
• Пациент ранее использовал антиандрогенную терапию.
• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт, производный кумарина, для лечения, профилактики или по другим причинам. Разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином или фондапаринуксом.
• В настоящее время пациент получает лечение препаратами, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A или CYP2C8. Пациент должен прекратить прием сильных индукторов не менее чем за 1 неделю и должен прекратить прием сильных ингибиторов до начала исследуемого лечения. Допускается переход на другой препарат до начала пробного лечения.
• У пациента нарушена функция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального BYL719 (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• У пациента имеется известная положительная серология на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• наличие у пациента любого другого состояния, которое, по мнению исследователей, исключает участие пациента в клиническом исследовании из-за опасений по поводу безопасности или соблюдения процедур клинического исследования; например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать пероральные лекарства, социальные/психологические осложнения.
• Пациент имеет историю несоблюдения медицинских режимов или не может дать согласие.
• Пациентки детородного возраста имеют положительный результат теста на беременность в моче или сыворотке крови не более чем за 7 дней до начала приема исследуемого препарата.

• Женщины-пациенты детородного возраста не желают использовать высокоэффективные средства контрацепции для предотвращения беременности или соглашаются воздерживаться от гетеросексуальной активности на протяжении всего исследования. Высокоэффективная контрацепция определяется как:

  • Хирургический контроль над рождаемостью/стерилизация (например, мужская вазэктомия или женская стерилизация).
  • Противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты или пластыри.
  • Внутриматочные спирали (ВМС).
  • Два барьерных метода (мужской презерватив и женская диафрагма, цервикальный колпачок или губка) в сочетании со спермицидом.
  • Во время исследования представители обоих полов должны использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. (Женщины, не способные к деторождению: в постменопаузе [возраст > 55 лет с прекращением менструаций > 12 месяцев или < 55 лет, но без спонтанных менструаций в течение как минимум 2 лет или < 55 лет и спонтанных менструаций в течение последнего 1 года, но в настоящее время аменорея (например, спонтанная или вторичная по отношению к гистерэктомии), а также постменопаузальные уровни гонадотропинов (уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона > 40 МЕ/л) или постменопаузальные уровни эстрадиола (< 5 нг/дл) или в соответствии с определением «постменопаузальный диапазон" для участвующей лаборатории] или у которых была гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия).
• Пациентки женского пола, кормящие грудью.