Alpelisib ed Enzalutamide nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo al recettore degli androgeni e al PTEN

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha >/= 18 anni.
• Il paziente ha firmato il modulo di consenso informato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di screening ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo.

• Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non soddisfino TUTTI i seguenti criteri:

  • Almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico all'inizio del trattamento in studio) * Tumore del SNC clinicamente e radiograficamente stabile al momento dello screening e non ricevente steroidi e/o un enzima che induce mediazioni antiepilettiche per metastasi cerebrali
  • Assenza di malattia leptomeningea
• - Il paziente ha un carcinoma mammario metastatico che non è adatto per la chirurgia o la radioterapia per il controllo locale della malattia al momento dello screening.
• Paziente con malattia positiva per il recettore ormonale (recettore per gli estrogeni [ER] e/o recettore per il progesterone [PR] positivo [+], HER-2/neu negativo [-]) o triplo negativo (ER/PR/HER-2 /neu -).
• Il paziente ha un tumore AR-positivo e PTEN-positivo, come determinato utilizzando saggi conformi agli emendamenti al miglioramento del laboratorio clinico (CLIA) per identificare la malattia AR-positiva e PTEN-positiva (la positività AR è definita come >= 1% della colorazione nucleare, positività PTEN è definito come > 0% di colorazione nucleare).
• - Il paziente ha un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) =<1 che lo sperimentatore ritiene stabile al momento dello screening.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina sierica totale =< 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN; in caso di metastasi epatiche, AST/ALT =< 5 ULN
• Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) =< 140 mg/dL o =< 7,8 mmol/L
• Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento del farmaco, come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• Per la coorte di aumento della dose, il paziente ha almeno 1 malattia misurabile come definito dai criteri RECIST (Versione 1.1). Per la coorte di espansione della dose, il paziente ha almeno 1 malattia misurabile come definito dai criteri RECIST (versione 1.1) con una lesione più grande di 1,5 cm che può essere biopsiata mediante biopsia con ago centrale.
• Per la parte dello studio di aumento della dose, i pazienti devono essere refrattari o intolleranti alle terapie esistenti note per fornire benefici clinici per la loro condizione.
• Il paziente ha un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi secondo il parere dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha una nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di BYL719 e/o enzalutamide.
• - Il paziente ha un tumore primitivo del sistema nervoso centrale (SNC) noto o sospetto o coinvolgimento del tumore del SNC o malattia leptomeningea attiva.
• Il paziente ha una storia di convulsioni o qualsiasi condizione che possa predisporre alle convulsioni (ad esempio, precedente ictus corticale, trauma cerebrale significativo) in qualsiasi momento nel passato e/o una storia di perdita di coscienza o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi dal ciclo 1, giorno 1 visita.
• Il paziente ha il diabete non controllato.
• - Il paziente ha una storia di un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o del carcinoma asportato in situ della cervice.
• Il paziente non è guarito ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versione 4.03) di grado 1 o superiore (tranne l'alopecia) dagli effetti collaterali correlati di una precedente terapia antineoplastica.
• - Il paziente ha ricevuto una terapia sistemica nelle 2 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio.
• - Il paziente ha partecipato a uno studio sperimentale precedente entro 3 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
• - Il paziente ha completato la radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.
• - Il paziente presenta qualsiasi disturbo medico preesistente grave e/o instabile (a parte l'eccezione di malignità di cui sopra), disturbo psichiatrico o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del paziente, la fornitura di consenso informato o il rispetto delle procedure dello studio.

• Il paziente ha una malattia cardiaca clinicamente significativa o una funzione cardiaca compromessa, come:

  • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado della New York Heart Association >= 2), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato mediante scansione multigate (MUGA) o ECHO.
  • Anamnesi o evidenza attuale di aritmie cardiache clinicamente significative, fibrillazione atriale e/o anomalie della conduzione, ad es. sindrome congenita del QT lungo, blocco artero-venoso completo/di alto grado.
  • Sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) < 3 mesi prima dello screening.
• Il paziente ha un intervallo QT regolato dalla formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG).
• Il paziente sta attualmente ricevendo farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta (TdP) e il cui trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il trattamento con il farmaco in studio.
• Il paziente ha utilizzato in precedenza inibitori PI3K.
• Il paziente ha utilizzato in precedenza terapie anti-androgeniche.
• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina per il trattamento, la profilassi o altri motivi. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare o fondaparinux.
• Il paziente è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere forti inibitori o induttori degli isoenzimi CYP3A o CYP2C8. Il paziente deve aver interrotto i forti induttori per almeno 1 settimana e deve aver interrotto i forti inibitori prima dell'inizio del trattamento in studio. È consentito il passaggio a un farmaco diverso prima dell'inizio del trattamento di prova.
• Il paziente ha una funzione gastrointestinale (GI) compromessa o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BYL719 orale (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Il paziente ha una sierologia positiva nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• - Il paziente presenta qualsiasi altra condizione che, a giudizio degli investigatori, precluderebbe la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di preoccupazioni sulla sicurezza o sulla conformità con le procedure dello studio clinico; ad esempio, infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci per via orale, complicazioni sociali/psicologiche.
• Il paziente ha una storia di non conformità ai regimi medici o non è in grado di concedere il consenso.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile hanno un test di gravidanza su siero o urina positivo non più di 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile non sono disposte a utilizzare una contraccezione altamente efficace per prevenire la gravidanza o accettano di astenersi dall'attività eterosessuale durante lo studio. La contraccezione altamente efficace è definita come:

  • Controllo delle nascite/sterilizzazione chirurgica (come vasectomia maschile o sterilizzazione femminile).
  • Pillole anticoncezionali, iniezioni, impianti o cerotti.
  • Dispositivi intrauterini (IUD).
  • Due metodi di barriera (preservativo maschile e diaframma femminile, cappuccio cervicale o spugna) in combinazione con uno spermicida.
  • La contraccezione altamente efficace deve essere utilizzata da entrambi i sessi durante lo studio e deve essere continuata per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. (Donne non potenzialmente fertili: post-menopausa [età > 55 anni con cessazione delle mestruazioni > 12 mesi o < 55 anni ma non mestruazioni spontanee da almeno 2 anni o < 55 anni e mestruazioni spontanee nell'ultimo anno 1, ma attualmente amenorroico (ad es., spontaneo o secondario a isterectomia) e con livelli di gonadotropina postmenopausale (livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante > 40 IU/L) o livelli di estradiolo postmenopausale (< 5 ng/dL) o secondo la definizione di "postmenopausale gamma" per il laboratorio coinvolto] o che hanno subito un intervento di isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale).
• Pazienti di sesso femminile che allattano.