CAR T buněčná imunoterapie pro rakovinu pankreatu

Toto je studie fáze I hodnotící bezpečnost a proveditelnost lentivirových transdukovaných huCART-meso buněk až ve 4 kohortách. Lymfodepleční chemoterapie nebude v rámci plánované strategie dávkování využívána.

• Skupina 1 (N=3-6): dostane jednu dávku 1-3x107/m2 lentivirem transdukovaných huCART-mezo buněk v den 0 prostřednictvím intravenózní infuze.

• Zápis do kohorty 1 bude pozastaven poté, co 3. subjekt dostane infuzi, aby bylo možné provést formální posouzení DLT (provádí klinický PI a lékařský ředitel) a kontrolu DSMB. Pokud se v kohortě 1 objeví 1 DLT/3 subjekty, sponzor (s vedením od DSMB) určí, zda do studie zařadí další 3 subjekty v této dávkové hladině, aby se dále stanovila bezpečnost prostřednictvím intravenózní infuze, nebo postoupí do kohorty 2 a 3 pro prozkoumání lokálního dodávání huCART-meso buněk při stejné hladině dávky. Pokud se kdykoli vyskytne 0 subjektů DLT/3 nebo 1 subjekt DLT/6, studie může postoupit do kohorty 2 a 3.
• Pokud se při této hladině dávky kdykoli vyskytnou 2 DLT, bude registrace do kohorty 1 zastavena a dávka bude deeskalována 10krát na 1-3x106 buněk/m2 (Kohorta -1).
• Infuze v kohortě 1 budou rozloženy nejméně o 28 dní, aby bylo možné vyhodnotit DLT pro progresi kohorty, expanzi nebo deeskalaci dávky.

V případě, že se mezi subjekty zapsanými do kohorty 1 vyskytnou 2 DLT, bude zápis do kohorty 1 zastaven a dávka bude deeskalována 10krát na 1-3x106 buněk/m2. Tato deeskalovaná kohorta bude označena jako kohorta -1.

• Kohorta -1 (N=3-6): dostane jednorázovou dávku 1-3x106 buněk/m2 lentivirem transdukovaných huCART-meso buněk v den 0. Až 6 subjektům bude podána infuze v kohortě -1, pokud se objeví ≤ 1 DLT .

Pokud se v kohortě 1 objeví 0 subjektů DLT/3 nebo 1 subjekt DLT/6, studie může pokročit, aby bylo možné prozkoumat další kohorty být rozložena následovně, aby bylo možné sledovat/posoudit toxicitu:.

• Kohorty 2 a 3: Od dodatku protokolu V7 musí být infuze #1/den 0 pro dalších 6 subjektů v kohortách 2 a 3 posunuta o alespoň 28 dní; To zahrnuje minimálně 3 hodnotitelné subjekty v kohortě 2 a 3 hodnotitelné subjekty v kohortě 3. Hodnocení DLT bude provedeno poté, co 3. hodnotitelný subjekt v každé kohortě dosáhne 21. dne bezpečnostní následné návštěvy. Pokud nejsou identifikovány žádné DLT u 1. tří hodnotitelných subjektů v obou kohortách 2 + 3, následné infuze nových subjektů v rámci kterékoli kohorty mohou probíhat paralelně; během 14denního období však nelze podat infuzi více než dvěma novým subjektům, bez ohledu na zařazení do kohorty. Pokud obě kohorty dosud nepodaly infuzi 3 hodnotitelným subjektům bez DLT, všechny infuze budou i nadále odkládány o 28 dní, dokud nebude splněno toto ustanovení.
• Kohorta 4: Infuze č. 1/den 0 pro první 3 subjekty v kohortě 4 musí být posunuta o alespoň 28 dní. Hodnocení DLT bude provedeno poté, co 3. hodnotitelný subjekt v této kohortě dosáhne 21. dne bezpečnostní následné návštěvy. Pokud nejsou identifikovány žádné DLT u 1. tří hodnotitelných subjektů, následné infuze nových subjektů mohou probíhat paralelně, avšak během 14denního období nelze podat více než dvěma novým subjektům. Pokud je identifikována 1 DLT u prvních tří hodnotitelných subjektů, infuze č. 1 pro všechny následující subjekty bude i nadále odložena nejméně o 28 dní a hodnocení DLT bude provedeno poté, co každý hodnotitelný subjekt dosáhne 21. bezpečnostní následné návštěvy.
• Účastníci kohorty 2 (N = až 6): dostanou jednu dávku 1-3x107/m2 lentivirem transdukovaných huCART-mezo buněk v den 0 intraperitoneálním (i.p.) podáním. Počáteční i.p. po infuzi mohou následovat až dvě další infuze huCART-meso buněk prostřednictvím intravenózního (IV) podání ve stejné hladině dávky, podané mezi 21-42 dny. Subjekt musí splňovat podmínky pro příjem dalších infuzí (viz část 6.7.2). Kohorta 2 bude předčasně uzavřena dodatkem protokolu V8. Toto uzavření je výsledkem obav o proveditelnost specifických pro klinický/chorobný stav těchto pacientů v této fázi jejich léčby.
• Účastníci kohorty 3 (N = až 6): obdrží jednu dávku 1-3x107/m2 lentivirem transdukovaných huCART-mezo buněk v den 0 intrahepatálním podáním (hepatická arteriální infuze). Po počáteční intrahepatální infuzi mohou následovat až dvě další infuze huCART-mezo buněk intravenózním (IV) podáním ve stejné hladině dávky, podané mezi 21-42 dny. Subjekt musí splňovat podmínky pro příjem dalších infuzí (viz část 6.7.2). Kohorta 3 bude předčasně uzavřena dodatkem protokolu V8. Toto uzavření je výsledkem obav o proveditelnost specifických pro klinický/chorobný stav těchto pacientů v této fázi jejich léčby.
• Účastníci kohorty 4 (N = až 6): umožní podávání lentivirem transdukovaných huCART-meso buněk během 1. linie standardní chemoterapie. Jedna dávka 1-3x107/m2 huCART-meso buněk bude podána v den 0 intrahepatálním podáním (hepatická arteriální infuze), po 1 týdnu vymytí po standardní chemoterapii. Po této počáteční intrahepatální infuzi mohou následovat až dvě další infuze huCART-meso buněk prostřednictvím intravenózního (IV) podání ve stejné hladině dávky, podané mezi 21-42 dny. Subjekt musí splňovat všechny podmínky pro příjem dalších infuzí (viz část 6.7.2). Další dávky standardní chemoterapie mohou být také podávány mezi infuzemi huCART-meso podle uvážení lékaře-zkoušejícího, pokud jsou náležitě dodržována požadovaná vymývací okna popsaná v části 5.6. Infuze huCART-meso mohou být také kdykoli přerušeny ve prospěch obnovení standardní chemoterapie podle uvážení lékaře-zkoušejícího.

Nežádoucí účinky budou shromažďovány a vyhodnocovány během období hlášení nežádoucích účinků specifikovaného v protokolu. Subjekty budou průběžně hodnoceny na toxicitu omezující dávku (DLT). V případě 2 DLT v konkrétní kohortě bude další nábor a léčebná aktivita pozastavena, aby bylo možné provést další vyšetřování.