Imunoterapia de Células CAR T para Câncer de Pâncreas

Este é um estudo de Fase I avaliando a segurança e viabilidade de células huCART-meso transduzidas por lentivírus em até 4 coortes. A quimioterapia linfodepletora não será utilizada como parte da estratégia de dosagem planejada.

• Coorte 1 (N=3-6): receberá uma dose única de 1-3x107/m2 de células huCART-meso transduzidas por lentivírus no dia 0 por infusão intravenosa.

• A inscrição na Coorte 1 será interrompida após a infusão do 3º indivíduo para permitir uma avaliação DLT formal (realizada pelo PI clínico e Diretor médico) e revisão DSMB. Se 1 DLT/3 indivíduos ocorrer na Coorte 1, o Patrocinador (com orientação do DSMB) determinará se o estudo incluirá 3 indivíduos adicionais neste nível de dose para estabelecer ainda mais a segurança por meio de infusão intravenosa ou avançar para as Coortes 2 e 3 para explorar a entrega local de células huCART-meso no mesmo nível de dose. Se 0 DLT/3 indivíduos ou 1 DLT/6 indivíduos ocorrer a qualquer momento, o estudo pode avançar para as Coortes 2 e 3.
• Se ocorrerem 2 DLTs neste nível de dose a qualquer momento, a inscrição na Coorte 1 será interrompida e a dose será reduzida em 10 vezes para 1-3x106 células/m2 (Coorte -1).
• As infusões na Coorte 1 serão escalonadas por pelo menos 28 dias para permitir a avaliação de DLTs para progressão da coorte, expansão ou redução da dose.

No caso de ocorrerem 2 DLTs entre indivíduos inscritos na Coorte 1, a inscrição na Coorte 1 será interrompida e a dose será reduzida em 10 vezes para 1-3x106 células/m2. Esta coorte desescalada será designada Coorte -1.

• Coorte -1 (N=3-6): receberá uma dose única de 1-3x106 células/m2 de células huCART-meso transduzidas por lentivírus no dia 0. Até 6 indivíduos serão infundidos na Coorte -1 se ≤ 1 DLT ocorrer .

Se 0 indivíduos DLT/3 ou 1 indivíduo DLT/6 ocorrer na Coorte 1, o estudo poderá avançar para permitir que coortes adicionais sejam exploradas Coortes 2 e 3. A inscrição nessas coortes adicionais Coorte 2 e Coorte 3 pode ocorrer em paralelo, no entanto, as infusões serão ser escalonado da seguinte forma para permitir o monitoramento/avaliação de toxicidades:.

• Coortes 2 e 3: A partir da Emenda do Protocolo V7, a infusão nº 1/Dia 0 para os próximos 6 indivíduos nas Coortes 2 e 3 deve ser escalonada em pelo menos 28 dias; Isso inclui um mínimo de 3 indivíduos avaliáveis ​​na Coorte 2 e 3 indivíduos avaliáveis ​​na Coorte 3. Uma avaliação DLT será realizada após o 3º indivíduo avaliável em cada coorte atingir a visita de acompanhamento de segurança do dia 21. Se nenhum DLT for identificado nos primeiros três indivíduos avaliáveis ​​em ambas as Coortes 2 + 3, as infusões subsequentes de novos indivíduos dentro de cada coorte podem ocorrer em paralelo; no entanto, não mais do que dois novos indivíduos podem ser infundidos em um período de 14 dias, independentemente da designação de coorte. Se ambas as coortes ainda não tiverem infundido 3 indivíduos avaliáveis ​​sem um DLT, todas as infusões continuarão a ser escalonadas por 28 dias até que esta disposição seja atendida.
• Coorte 4: A infusão #1/Dia 0 para os 3 primeiros indivíduos na Coorte 4 deve ser escalonada por pelo menos 28 dias. Uma avaliação DLT será realizada após o 3º sujeito avaliável nesta coorte atingir a visita de acompanhamento de segurança do Dia 21. Se nenhum DLT for identificado nos primeiros três indivíduos avaliáveis, as infusões subsequentes de novos indivíduos podem ocorrer em paralelo, no entanto, não mais do que dois novos indivíduos podem ser infundidos em um período de 14 dias. Se 1 DLT for identificado nos primeiros três indivíduos avaliáveis, a infusão nº 1 para todos os indivíduos subsequentes continuará a ser escalonada por pelo menos 28 dias e as avaliações de DLT serão realizadas após cada indivíduo avaliável atingir a visita de acompanhamento de segurança do Dia 21.
• Participantes da Coorte 2 (N = até 6): receberão uma dose única de 1-3x107/m2 de células huCART-meso transduzidas por lentivírus no dia 0 via administração intraperitoneal (i.p.). O i.p. inicial a infusão pode ser seguida por até duas infusões adicionais de células huCART-meso via administração intravenosa (IV) no mesmo nível de dose, administradas com intervalo de 21 a 42 dias. O sujeito deve atender à elegibilidade para receber infusões adicionais (consulte a Seção 6.7.2). A Coorte 2 será encerrada prematuramente com a Emenda do Protocolo V8. Este encerramento é o resultado de preocupações de viabilidade específicas para o estado clínico/doença destes pacientes nesta fase do seu tratamento.
• Participantes da Coorte 3 (N = até 6): receberão uma dose única de 1-3x107/m2 de células huCART-meso transduzidas por lentivírus no dia 0 via entrega intra-hepática (Infusão Arterial Hepática). A infusão intra-hepática inicial pode ser seguida por até duas infusões adicionais de células huCART-meso via administração intravenosa (IV) no mesmo nível de dose, administradas com intervalo de 21 a 42 dias. O sujeito deve atender à elegibilidade para receber infusões adicionais (consulte a Seção 6.7.2). A Coorte 3 será encerrada prematuramente com a Emenda do Protocolo V8. Este encerramento é o resultado de preocupações de viabilidade específicas para o estado clínico/doença destes pacientes nesta fase do seu tratamento.
• Participantes da coorte 4 (N = até 6): permitirá a administração de células huCART-meso transduzidas por lentivírus durante a quimioterapia padrão de tratamento de 1ª linha. Uma dose única de 1-3x107/m2 de células huCART-meso será administrada no dia 0 via entrega intra-hepática (Infusão Arterial Hepática), após uma lavagem de 1 semana após a quimioterapia padrão. Essa infusão intra-hepática inicial pode ser seguida por até duas infusões adicionais de células huCART-meso via administração intravenosa (IV) no mesmo nível de dose, administradas com intervalo de 21 a 42 dias. O sujeito deve atender a todos os requisitos para receber infusões adicionais (consulte a Seção 6.7.2). Doses adicionais de quimioterapia padrão também podem ser administradas entre as infusões de huCART-meso, a critério do médico investigador, desde que as janelas de washout necessárias descritas na Seção 5.6 sejam adequadamente respeitadas. As infusões de huCART-meso também podem ser descontinuadas a qualquer momento em favor da retomada da quimioterapia padrão, a critério do médico investigador.

Os eventos adversos serão coletados e avaliados durante o período de notificação de eventos adversos especificado pelo protocolo. Os indivíduos serão continuamente avaliados quanto a toxicidades limitantes de dose (DLT). No caso de 2 DLTs em uma coorte específica, a inscrição adicional e a atividade de tratamento serão pausadas para permitir uma investigação mais aprofundada.