CAR T-cellsimmunterapi för pankreascancer

Detta är en fas I-studie som utvärderar säkerheten och genomförbarheten av lentivirala transducerade huCART-meso-celler i upp till 4 kohorter. Lymfodpletande kemoterapi kommer inte att användas som en del av den planerade doseringsstrategin.

• Kohort 1 (N=3-6): kommer att få en engångsdos av 1-3x107/m2 lentivirala transducerade huCART-meso-celler på dag 0 via intravenös infusion.

• Registreringen till kohort 1 pausas efter att den tredje försökspersonen har infunderats för att möjliggöra en formell DLT-bedömning (utförd av den kliniska PI och medicinska chefen) och DSMB-granskning. Om 1 DLT/3 försökspersoner inträffar i kohort 1, kommer sponsorn (med vägledning från DSMB), att avgöra om studien kommer att registrera ytterligare 3 försökspersoner på denna dosnivå för att ytterligare fastställa säkerheten via intravenös infusion, eller gå vidare till kohorter 2 och 3 för att utforska lokal leverans av huCART-meso-celler på samma dosnivå. Om 0 DLT/3 försökspersoner eller 1 DLT/6 försökspersoner inträffar när som helst, kan studien gå vidare till Cohort 2 och 3.
• Om 2 DLT förekommer vid denna dosnivå vid något tillfälle, kommer inskrivningen i kohort 1 att stoppas och dosen deeskaleras 10 gånger till 1-3x106 celler/m2 (kohort -1).
• Infusionerna i kohort 1 kommer att förskjutas med minst 28 dagar för att möjliggöra bedömning av DLT för kohortprogression, expansion eller dosdeeskalering.

I händelse av att 2 DLT inträffar bland försökspersoner som är inskrivna i kohort 1, kommer inskrivningen i kohort 1 att stoppas och dosen deeskaleras 10 gånger till 1-3x106 celler/m2. Denna deeskalerade kohort kommer att betecknas Kohort -1.

• Kohort -1 (N=3-6): kommer att få en engångsdos av 1-3x106 celler/m2 lentiviralt transducerade huCART-meso-celler på dag 0. Upp till 6 försökspersoner kommer att infunderas i kohort -1 om ≤ 1 DLT inträffar .

Om 0 DLT/3 försökspersoner eller 1 DLT/6 försökspersoner förekommer i Kohort 1, kommer studien att gå vidare för att möjliggöra att ytterligare kohorter utforskas. Kohorter 2 och 3. Inskrivning till dessa ytterligare kohorter Kohort 2 och Cohort 3 kan ske parallellt, men infusioner kommer att ske parallellt. fördelas enligt följande för att möjliggöra övervakning/bedömning av toxicitet:.

• Kohorter 2 och 3: Från och med protokolltillägg V7 måste infusion #1/dag 0 för de kommande 6 försökspersonerna i kohorter 2 och 3 förskjutas med minst 28 dagar; Detta inkluderar minst 3 evaluerbara ämnen i Kohort 2 och 3 evaluerbara ämnen i Kohort 3. En DLT-bedömning kommer att utföras efter att den 3:e evaluerbara ämnet i varje kohort når säkerhetsuppföljningsbesöket Dag 21. Om inga DLT identifieras i de första tre utvärderbara försökspersonerna i båda kohorterna 2 + 3, kan efterföljande infusioner av nya försökspersoner inom någon av kohorten ske parallellt; dock får inte mer än två nya ämnen infunderas inom en 14-dagarsperiod, oavsett kohortuppgift. Om båda kohorterna ännu inte har infunderat 3 evaluerbara försökspersoner utan DLT, kommer alla infusioner att fortsätta att förskjutas med 28 dagar tills denna bestämmelse uppfylls.
• Kohort 4: Infusion #1/dag 0 för de första 3 försökspersonerna i kohort 4 måste förskjutas med minst 28 dagar. En DLT-bedömning kommer att utföras efter att det tredje utvärderingsbara ämnet i denna kohort når säkerhetsuppföljningsbesöket dag 21. Om inga DLTs identifieras i de första tre utvärderbara försökspersonerna, kan efterföljande infusioner av nya försökspersoner ske parallellt, dock får inte mer än två nya försökspersoner infunderas inom en 14-dagarsperiod. Om 1 DLT identifieras i de första tre utvärderbara försökspersonerna, kommer infusion #1 för alla efterföljande försökspersoner att fortsätta att förskjutas med minst 28 dagar och DLT-bedömningar kommer att utföras efter att varje utvärderbar patient når säkerhetsuppföljningsbesöket dag 21.
• Kohort 2-deltagare (N = Upp till 6): kommer att få en engångsdos av 1-3x107/m2 lentivirala transducerade huCART-meso-celler på dag 0 via intraperitoneal (i.p.) administrering. Den initiala i.p. infusion kan följas av upp till två ytterligare infusioner av huCART-meso-celler via intravenös (IV) administrering vid samma dosnivå, givet med 21-42 dagars mellanrum. Försökspersonen måste vara behörig att få ytterligare infusioner (se avsnitt 6.7.2). Kohort 2 kommer att stängas i förtid med Protocol Amendment V8. Denna stängning är resultatet av genomförbarhetsproblem som är specifika för dessa patienters kliniska/sjukdomsstatus i detta stadium av behandlingen.
• Kohort 3-deltagare (N = Upp till 6): kommer att få en engångsdos av 1-3x107/m2 lentivirala transducerade huCART-meso-celler på dag 0 via intrahepatisk leverans (hepatisk arteriell infusion). Den initiala intrahepatiska infusionen kan följas av upp till två ytterligare infusioner av huCART-meso-celler via intravenös (IV) administrering vid samma dosnivå, givet med 21-42 dagars mellanrum. Försökspersonen måste vara behörig att få ytterligare infusioner (se avsnitt 6.7.2). Kohort 3 kommer att stängas i förtid med Protocol Amendment V8. Denna stängning är resultatet av genomförbarhetsproblem som är specifika för dessa patienters kliniska/sjukdomsstatus i detta stadium av behandlingen.
• Kohort 4-deltagare (N = Upp till 6): kommer att tillåta administrering av lentivirala transducerade huCART-meso-celler under 1:a linjens standardbehandlingskemoterapi. En engångsdos av 1-3x107/m2 huCART-meso-celler kommer att administreras på dag 0 via intrahepatisk tillförsel (hepatisk arteriell infusion), efter en 1 veckas tvättning efter standardbehandling med kemoterapi. Denna initiala intrahepatiska infusion kan följas av upp till två ytterligare infusioner av huCART-meso-celler via intravenös (IV) administrering vid samma dosnivå, givet med 21-42 dagars mellanrum. Försökspersonen måste uppfylla alla behörigheter för att få ytterligare infusioner (se avsnitt 6.7.2). Ytterligare doser av standardbehandlingskemoterapi kan också administreras mellan huCART-meso-infusioner efter läkarens och utredarens bedömning, så länge som de erforderliga tvättfönster som beskrivs i avsnitt 5.6 följs på lämpligt sätt. huCART-meso-infusioner kan också avbrytas när som helst till förmån för att återuppta standardbehandling med kemoterapi efter läkarens och utredarens gottfinnande.

Biverkningar kommer att samlas in och utvärderas under den protokollspecifika rapporteringsperioden för biverkningar. Försökspersoner kommer att utvärderas kontinuerligt med avseende på dosbegränsande toxicitet (DLT). I händelse av 2 DLT i en specifik kohort, kommer ytterligare inskrivnings- och behandlingsaktivitet att pausas för att möjliggöra ytterligare utredning.