CAR T-клеточная иммунотерапия рака поджелудочной железы

Это исследование фазы I, в котором оценивается безопасность и осуществимость трансдуцированных лентивирусом клеток huCART-meso в 4 когортах. Лимфоразрушающая химиотерапия не будет использоваться как часть запланированной стратегии дозирования.

• Когорта 1 (N=3-6): получит однократную дозу 1-3x107/м2 трансдуцированных лентивирусом клеток huCART-meso в день 0 посредством внутривенной инфузии.

• Зачисление в когорту 1 будет приостановлено после введения 3-му субъекту, чтобы можно было провести официальную оценку DLT (выполняемую клиническим PI и медицинским директором) и обзор DSMB. Если в когорте 1 встречается 1 субъект DLT/3, спонсор (под руководством DSMB) определит, будет ли в исследование включено еще 3 субъекта на этом уровне дозы для дальнейшего подтверждения безопасности путем внутривенного вливания, или он перейдет к когортам 2 и 3, чтобы исследовать локальную доставку клеток huCART-meso при том же уровне дозы. Если 0 субъектов DLT/3 или 1 субъект DLT/6 встречаются в любое время, исследование может перейти к когортам 2 и 3.
• Если при этом уровне дозы в любое время возникают 2 DLT, регистрация в когорте 1 будет остановлена, а доза будет снижена в 10 раз до 1-3x106 клеток/м2 (когорта -1).
• Инфузии в когорте 1 будут сдвинуты как минимум на 28 дней, чтобы можно было оценить DLT для когортного прогрессирования, расширения или снижения дозы.

В случае возникновения 2 DLT среди субъектов, зарегистрированных в когорте 1, регистрация в когорте 1 будет прекращена, а доза будет снижена в 10 раз до 1-3x106 клеток/м2. Эта деэскалированная когорта будет обозначена как Когорта -1.

• Когорта -1 (N=3-6): получит однократную дозу 1-3x106 клеток/м2 трансдуцированных лентивирусом клеток huCART-мезо в день 0. До 6 субъектов получат инфузию в когорте -1, если произойдет ≤ 1 DLT .

Если в когорте 1 присутствует 0 субъектов DLT/3 или 1 субъект DLT/6, исследование может быть продолжено, чтобы можно было изучить дополнительные когорты — когорты 2 и 3. Регистрация в эти дополнительные когорты, когорта 2 и когорта 3, может происходить параллельно, однако вливания будут располагаться в шахматном порядке следующим образом, чтобы можно было проводить мониторинг/оценку токсичности:.

• Когорты 2 и 3: согласно Поправке к протоколу V7, инфузия № 1/день 0 для следующих 6 субъектов в когортах 2 и 3 должна быть смещена как минимум на 28 дней; Это включает как минимум 3 поддающихся оценке субъекта в когорте 2 и 3 поддающихся оценке субъекта в когорте 3. Оценка DLT будет проводиться после того, как 3-й подлежащий оценке субъект в каждой когорте достигнет контрольного визита по безопасности на 21-й день. Если DLT не идентифицированы у первых трех оцениваемых субъектов в обеих когортах 2 + 3, последующие вливания новых субъектов в любой когорте могут происходить параллельно; однако в течение 14 дней можно вводить не более двух новых субъектов, независимо от назначения когорты. Если обе когорты еще не провели инфузию 3 поддающимся оценке субъектам без DLT, все инфузии будут по-прежнему сдвинуты на 28 дней до тех пор, пока это условие не будет выполнено.
• Когорта 4: инфузия № 1/день 0 для первых 3 субъектов в когорте 4 должна быть смещена как минимум на 28 дней. Оценка DLT будет проводиться после того, как 3-й подлежащий оценке субъект в этой когорте достигнет контрольного визита по безопасности на 21-й день. Если DLT не идентифицированы у первых трех субъектов, подлежащих оценке, последующие инфузии новым субъектам могут происходить параллельно, однако в течение 14-дневного периода могут быть введены не более двух новых субъектов. Если 1 DLT идентифицируется у первых трех подлежащих оценке субъектов, инфузия № 1 для всех последующих субъектов будет по-прежнему сдвинута как минимум на 28 дней, и оценки DLT будут выполняться после того, как каждый подлежащий оценке субъект достигнет контрольного визита на 21-й день.
• Когорта 2 Участники (N = до 6): получат однократную дозу 1-3x107/м2 трансдуцированных лентивирусом клеток huCART-meso в день 0 посредством внутрибрюшинного (внутрибрюшинного) введения. Исходный и.п. за инфузией может следовать до двух дополнительных инфузий клеток huCART-meso посредством внутривенного (IV) введения в той же дозе с интервалом в 21-42 дня. Субъект должен соответствовать требованиям для получения дополнительных инфузий (см. Раздел 6.7.2). Когорта 2 будет досрочно закрыта в соответствии с Поправкой к протоколу V8. Это закрытие является результатом проблем осуществимости, характерных для клинического состояния/статуса заболевания этих пациентов на данном этапе их лечения.
• Когорта 3 Участники (N = до 6): получат разовую дозу 1-3x107/м2 трансдуцированных лентивирусом клеток huCART-meso в день 0 путем внутрипеченочной доставки (инфузия в печеночную артерию). За первоначальной внутрипеченочной инфузией может следовать до двух дополнительных инфузий клеток huCART-meso посредством внутривенного (в/в) введения в той же дозе с интервалом в 21-42 дня. Субъект должен соответствовать требованиям для получения дополнительных инфузий (см. Раздел 6.7.2). Когорта 3 будет досрочно закрыта в соответствии с Поправкой к протоколу V8. Это закрытие является результатом проблем осуществимости, характерных для клинического состояния/статуса заболевания этих пациентов на данном этапе их лечения.
• Группа 4 участников (N = до 6): будет разрешено введение трансдуцированных лентивирусом клеток huCART-meso во время стандартной химиотерапии 1-й линии. Однократная доза 1-3x107/м2 клеток huCART-meso будет вводиться в день 0 посредством внутрипеченочной доставки (инфузия в печеночную артерию) после 1-недельного вымывания после стандартной химиотерапии. За этим первоначальным внутрипеченочным вливанием может следовать до двух дополнительных вливаний клеток huCART-meso посредством внутривенного (в/в) введения в той же дозе с интервалом в 21–42 дня. Субъект должен соответствовать всем требованиям для получения дополнительных инфузий (см. Раздел 6.7.2). Дополнительные дозы стандартной химиотерапии также могут вводиться между инфузиями huCART-meso по усмотрению врача-исследователя, если должным образом соблюдаются требуемые окна вымывания, описанные в разделе 5.6. Инфузии huCART-meso также могут быть прекращены в любое время в пользу возобновления стандартной химиотерапии по усмотрению врача-исследователя.

Нежелательные явления будут собираться и оцениваться в течение указанного в протоколе периода отчетности о нежелательных явлениях. Субъектов будут постоянно оценивать на дозолимитирующую токсичность (DLT). В случае 2 DLT в определенной когорте дополнительные мероприятия по регистрации и лечению будут приостановлены, чтобы можно было провести дальнейшее расследование.