Inmunoterapia con células CAR T para el cáncer de páncreas

Este es un estudio de fase I que evalúa la seguridad y viabilidad de las células huCART-meso transducidas con lentivirus en hasta 4 cohortes. La quimioterapia que elimina los linfocitos no se utilizará como parte de la estrategia de dosificación planificada.

• Cohorte 1 (N=3-6): recibirá una dosis única de 1-3x107/m2 de células huCART-meso transducidas con lentivirus el día 0 mediante infusión intravenosa.

• La inscripción en la cohorte 1 se detendrá después de que se infunda al tercer sujeto para permitir una evaluación formal de DLT (realizada por el IP clínico y el director médico) y la revisión de DSMB. Si ocurre 1 DLT/3 sujetos en la Cohorte 1, el Patrocinador (con la orientación del DSMB), determinará si el estudio inscribirá a 3 sujetos adicionales en este nivel de dosis para establecer aún más la seguridad a través de la infusión intravenosa, o avanzar a la Cohorte 2 y 3 para explorar la administración local de células huCART-meso al mismo nivel de dosis. Si 0 sujetos DLT/3 o 1 sujeto DLT/6 ocurren en cualquier momento, el estudio puede avanzar a las cohortes 2 y 3.
• Si se producen 2 DLT con este nivel de dosis en cualquier momento, se detendrá la inscripción en la Cohorte 1 y la dosis se reducirá 10 veces a 1-3x106 células/m2 (Cohorte -1).
• Las infusiones en la Cohorte 1 se escalonarán al menos 28 días para permitir la evaluación de DLT para la progresión, expansión o reducción de la dosis de la cohorte.

En el caso de que se produzcan 2 DLT entre los sujetos inscritos en la Cohorte 1, se detendrá la inscripción en la Cohorte 1 y la dosis se reducirá 10 veces a 1-3x106 células/m2. Esta cohorte reducida se designará Cohorte -1.

• Cohorte -1 (N=3-6): recibirá una dosis única de 1-3x106 células/m2 de células huCART-meso transducidas con lentivirus el día 0. Se infundirá hasta 6 sujetos en la Cohorte -1 si se produce ≤ 1 DLT .

Si 0 sujetos DLT/3 o 1 sujeto DLT/6 ocurren en la Cohorte 1, el estudio puede avanzar para permitir que se exploren cohortes adicionales en las Cohortes 2 y 3. La inscripción en estas cohortes adicionales, la Cohorte 2 y la Cohorte 3, puede ocurrir en paralelo, sin embargo, las infusiones escalonarse de la siguiente manera para permitir el seguimiento/evaluación de las toxicidades:.

• Cohortes 2 y 3: a partir de la Enmienda V7 del Protocolo, la infusión n.° 1/día 0 para los siguientes 6 sujetos en las cohortes 2 y 3 debe escalonarse al menos 28 días; Esto incluye un mínimo de 3 sujetos evaluables en la cohorte 2 y 3 sujetos evaluables en la cohorte 3. Se realizará una evaluación de DLT después de que el tercer sujeto evaluable de cada cohorte llegue a la visita de seguimiento de seguridad del día 21. Si no se identifican DLT en los primeros tres sujetos evaluables en ambas Cohortes 2 + 3, las infusiones posteriores de nuevos sujetos dentro de cualquiera de las cohortes pueden ocurrir en paralelo; sin embargo, no se pueden infundir más de dos sujetos nuevos en un período de 14 días, independientemente de la asignación de cohorte. Si ambas cohortes aún no han infundido a 3 sujetos evaluables sin DLT, todas las infusiones continuarán escalonándose 28 días hasta que se cumpla esta disposición.
• Cohorte 4: la infusión n.º 1/día 0 para los primeros 3 sujetos de la cohorte 4 debe escalonarse al menos 28 días. Se realizará una evaluación de DLT después de que el tercer sujeto evaluable de esta cohorte llegue a la visita de seguimiento de seguridad del día 21. Si no se identifican DLT en los primeros tres sujetos evaluables, las infusiones posteriores de nuevos sujetos pueden ocurrir en paralelo, sin embargo, no se pueden infundir más de dos nuevos sujetos en un período de 14 días. Si se identifica 1 DLT en los primeros tres sujetos evaluables, la infusión n.° 1 para todos los sujetos subsiguientes continuará escalonada por al menos 28 días y las evaluaciones de DLT se realizarán después de que cada sujeto evaluable llegue a la visita de seguimiento de seguridad del día 21.
• Participantes de la cohorte 2 (N = hasta 6): recibirán una dosis única de 1-3x107/m2 de células huCART-meso transducidas con lentivirus el día 0 mediante administración intraperitoneal (i.p.). La ip inicial la infusión puede ir seguida de hasta dos infusiones adicionales de células huCART-meso por vía intravenosa (IV) al mismo nivel de dosis, administradas con un intervalo de 21 a 42 días. El sujeto debe cumplir los requisitos para recibir infusiones adicionales (consulte la Sección 6.7.2). La cohorte 2 se cerrará prematuramente con la enmienda al protocolo V8. Este cierre es el resultado de preocupaciones de viabilidad específicas del estado clínico/de la enfermedad de estos pacientes en esta etapa de su tratamiento.
• Participantes de la cohorte 3 (N = hasta 6): recibirán una dosis única de 1-3x107/m2 de células huCART-meso transducidas con lentivirus el día 0 mediante administración intrahepática (infusión arterial hepática). La infusión intrahepática inicial puede ir seguida de hasta dos infusiones adicionales de células huCART-meso por vía intravenosa (IV) al mismo nivel de dosis, administradas con un intervalo de 21 a 42 días. El sujeto debe cumplir los requisitos para recibir infusiones adicionales (consulte la Sección 6.7.2). La cohorte 3 se cerrará prematuramente con la enmienda al protocolo V8. Este cierre es el resultado de preocupaciones de viabilidad específicas del estado clínico/de la enfermedad de estos pacientes en esta etapa de su tratamiento.
• Participantes de la cohorte 4 (N = hasta 6): permitirán la administración de células huCART-meso transducidas con lentivirus durante la quimioterapia estándar de primera línea. Se administrará una dosis única de 1-3x107/m2 de células huCART-meso el día 0 mediante administración intrahepática (infusión arterial hepática), luego de una semana de lavado después de la quimioterapia estándar. Esta infusión intrahepática inicial puede ir seguida de hasta dos infusiones adicionales de células huCART-meso por vía intravenosa (IV) al mismo nivel de dosis, administradas con un intervalo de 21 a 42 días. El sujeto debe cumplir con todos los requisitos para recibir infusiones adicionales (consulte la Sección 6.7.2). También se pueden administrar dosis adicionales de quimioterapia de atención estándar entre las infusiones de huCART-meso a discreción del médico investigador, siempre que se respeten adecuadamente los intervalos de lavado requeridos descritos en la Sección 5.6. Las infusiones de huCART-meso también pueden suspenderse en cualquier momento a favor de reanudar la quimioterapia de atención estándar a discreción del médico investigador.

Los eventos adversos se recopilarán y evaluarán durante el período de informe de eventos adversos especificado en el protocolo. Los sujetos serán evaluados continuamente por toxicidades limitantes de dosis (DLT). En el caso de 2 DLT en una cohorte específica, la inscripción adicional y la actividad de tratamiento se detendrán para permitir una mayor investigación.