CAR T-celleimmunterapi for kreft i bukspyttkjertelen

Dette er en fase I-studie som evaluerer sikkerheten og gjennomførbarheten til lentivirale transduserte huCART-meso-celler i opptil 4 kohorter. Lymfodepletende kjemoterapi vil ikke bli brukt som en del av den planlagte doseringsstrategien.

• Kohort 1 (N=3-6): vil motta en enkeltdose med 1-3x107/m2 lentivirale transduserte huCART-meso-celler på dag 0 via intravenøs infusjon.

• Påmelding til kohort 1 vil bli satt på pause etter at det tredje emnet er infundert for å tillate en formell DLT-vurdering (utført av den kliniske PI og medisinsk direktør) og DSMB-gjennomgang. Hvis 1 DLT/3 forsøkspersoner forekommer i kohort 1, vil sponsoren (med veiledning fra DSMB), avgjøre om studien vil registrere ytterligere 3 forsøkspersoner på dette dosenivået for ytterligere å etablere sikkerhet via intravenøs infusjon, eller gå videre til kohorter 2 og 3 for å utforske lokal levering av huCART-meso-celler på samme dosenivå. Hvis 0 DLT/3-emner eller 1 DLT/6-emner forekommer når som helst, kan studien gå videre til Cohorts 2 og 3.
• Hvis 2 DLT-er oppstår på dette dosenivået til enhver tid, vil registreringen i kohort 1 bli stoppet og dosen deeskaleres 10 ganger til 1-3x106 celler/m2 (kohort -1).
• Infusjonene i kohort 1 vil bli forskjøvet med minst 28 dager for å tillate vurdering av DLT for kohortprogresjon, utvidelse eller dosedeskalering.

I tilfelle det oppstår 2 DLT-er blant forsøkspersoner som er registrert i kohort 1, vil registreringen i kohort 1 bli stoppet og dosen deeskaleres 10 ganger til 1-3x106 celler/m2. Denne deeskalerte kohorten vil bli betegnet som kohort -1.

• Kohort -1 (N=3-6): vil motta en enkeltdose på 1-3x106 celler/m2 lentivirale transduserte huCART-meso-celler på dag 0. Opptil 6 forsøkspersoner vil bli infundert i kohort -1 hvis ≤ 1 DLT oppstår .

Hvis 0 DLT/3-personer eller 1 DLT/6-emner forekommer i kohort 1, vil studien kunne gå videre for å tillate at flere kohorter kan utforskes. Kohorte 2 og 3. Registrering til disse ekstra kohortene Kohort 2 og Kohort 3 kan skje parallelt, men infusjoner vil være forskjøvet som følger for å tillate overvåking/vurdering av toksisitet:.

• Kohorter 2 og 3: Fra og med protokolltillegg V7 må infusjon #1/dag 0 for de neste 6 forsøkspersonene i kohorter 2 og 3 være forskjøvet med minst 28 dager; Dette inkluderer minimum 3 evaluerbare emner i kohort 2 og 3 evaluerbare emner i kohort 3. En DLT-vurdering vil bli utført etter at det 3. evaluerbare emnet i hver kohort når sikkerhetsoppfølgingsbesøket dag 21. Hvis ingen DLT-er identifiseres i de tre første evaluerbare forsøkspersonene i begge kohorter 2 + 3, kan påfølgende infusjoner av nye forsøkspersoner innen begge kohortene skje parallelt; Imidlertid kan ikke mer enn to nye emner tilføres i løpet av en 14-dagers periode, uavhengig av kohortoppgave. Hvis begge kohorter ennå ikke har infundert 3 evaluerbare forsøkspersoner uten en DLT, vil alle infusjoner fortsette å bli forskjøvet med 28 dager til denne bestemmelsen er oppfylt.
• Kohort 4: Infusjon #1/dag 0 for de første 3 forsøkspersonene i kohort 4 må forskjøves med minst 28 dager. En DLT-vurdering vil bli utført etter at det tredje evaluerbare emnet i denne kohorten når sikkerhetsoppfølgingsbesøket dag 21. Hvis ingen DLT-er identifiseres i de tre første evaluerbare forsøkspersonene, kan påfølgende infusjoner av nye forsøkspersoner forekomme parallelt, men ikke mer enn to nye individer kan infunderes i løpet av en 14-dagers periode. Hvis 1 DLT blir identifisert i de tre første evaluerbare forsøkspersonene, vil infusjon #1 for alle påfølgende forsøkspersoner fortsette å være forskjøvet med minst 28 dager, og DLT-vurderinger vil bli utført etter at hver evaluerbare individ når sikkerhetsoppfølgingsbesøket dag 21.
• Kohort 2-deltakere (N = Opptil 6): vil motta en enkeltdose med 1-3x107/m2 lentivirale transduserte huCART-meso-celler på dag 0 via intraperitoneal (i.p.) administrering. Den innledende i.p. infusjon kan følges av opptil to ekstra infusjoner av huCART-meso-celler via intravenøs (IV) administrering på samme dosenivå, gitt med 21-42 dagers mellomrom. Forsøkspersonen må være kvalifisert for å motta ytterligere infusjoner (se avsnitt 6.7.2). Kohort 2 vil bli avsluttet for tidlig med Protocol Endring V8. Denne stengingen er et resultat av gjennomførbarhetsbekymringer som er spesifikke for den kliniske/sykdomsstatusen til disse pasientene på dette stadiet av behandlingen.
• Kohort 3-deltakere (N = Opptil 6): vil motta en enkeltdose med 1-3x107/m2 lentivirale transduserte huCART-meso-celler på dag 0 via intrahepatisk levering (hepatisk arteriell infusjon). Den første intrahepatiske infusjonen kan følges av opptil to ekstra infusjoner av huCART-meso-celler via intravenøs (IV) administrering på samme dosenivå, gitt med 21-42 dagers mellomrom. Forsøkspersonen må være kvalifisert for å motta ytterligere infusjoner (se avsnitt 6.7.2). Kohort 3 vil bli lukket for tidlig med Protocol Endring V8. Denne stengingen er et resultat av gjennomførbarhetsbekymringer som er spesifikke for den kliniske/sykdomsstatusen til disse pasientene på dette stadiet av behandlingen.
• Kohort 4-deltakere (N = Opptil 6): vil tillate administrering av lentivirale transduserte huCART-meso-celler under 1. linje standard kjemoterapi. En enkeltdose på 1-3x107/m2 huCART-meso-celler vil bli administrert på dag 0 via intrahepatisk levering (hepatisk arteriell infusjon), etter en 1 ukes utvasking etter standardbehandling med kjemoterapi. Denne initiale intrahepatiske infusjonen kan følges av opptil to ekstra infusjoner av huCART-meso-celler via intravenøs (IV) administrering på samme dosenivå, gitt med 21-42 dagers mellomrom. Forsøkspersonen må oppfylle alle kvalifikasjoner for å motta ytterligere infusjoner (se avsnitt 6.7.2). Ytterligere doser av standardbehandling kjemoterapi kan også administreres mellom huCART-meso-infusjoner etter legens vurdering, så lenge de nødvendige utvaskingsvinduene beskrevet i avsnitt 5.6 overholdes. huCART-meso-infusjoner kan også avbrytes når som helst til fordel for å gjenoppta standardbehandling med kjemoterapi etter legens skjønn.

Bivirkninger vil bli samlet inn og evaluert i løpet av den protokollspesifiserte bivirkningsrapporteringsperioden. Forsøkspersonene vil kontinuerlig bli evaluert for dosebegrensende toksisiteter (DLT). Ved 2 DLT-er i en spesifikk kohort, vil tilleggsregistrering og behandlingsaktivitet settes på pause for å tillate videre undersøkelse.