膵臓がんに対するCAR T細胞免疫療法

これは、最大 4 つのコホートでレンチウイルス形質導入 huCART-meso 細胞の安全性と実現可能性を評価する第 I 相試験です。 リンパ除去化学療法は、計画された投薬戦略の一部として利用されません。

• コホート 1 (N=3-6): 1-3x107/m2 のレンチウイルス形質導入 huCART-meso 細胞を 0 日目に静脈内注入で単回投与します。

• コホート 1 への登録は、3 番目の被験者が注入された後に一時停止され、正式な DLT 評価 (臨床 PI および医療ディレクターによって実行される) と DSMB のレビューが可能になります。 コホート 1 で 1 人の DLT/3 被験者が発生した場合、スポンサーは (DSMB からのガイダンスにより)、この用量レベルで追加の 3 人の被験者を試験に登録して、静脈内注入による安全性をさらに確立するか、またはコホート 2 に進むかを決定します。 3 同じ用量レベルでの huCART メソ細胞の局所送達を調査します。 任意の時点で DLT/3 被験者が 0 人または DLT/6 被験者が 1 人発生した場合、研究はコホート 2 および 3 に進む可能性があります。
• いつでもこの用量レベルで 2 つの DLT が発生した場合、コホート 1 への登録は中止され、用量は 10 倍減少して 1 ～ 3x106 細胞/m2 (コホート -1) になります。
• コホート 1 の注入は、コホートの進行、拡大、または用量の漸減に関する DLT の評価を可能にするために、少なくとも 28 日間ずらします。

コホート 1 に登録された被験者間で 2 つの DLT が発生した場合、コホート 1 への登録は中止され、用量は 10 倍減少して 1 ～ 3x106 細胞/m2 になります。 このエスカレーションが解除されたコホートは、コホート -1 と指定されます。

• コホート -1 (N=3-6): 0 日目に 1-3x106 細胞/m2 レンチウイルス形質導入 huCART-meso 細胞の単回投与を受けます。最大 6 人の被験者がコホート -1 に注入されます ≤ 1 DLT が発生した場合.

コホート 1 で DLT/3 被験者が 0 人、または DLT/6 被験者が 1 人発生した場合、追加のコホートを探索できるように研究を進めることができます。コホート 2 および 3。毒性の監視/評価を可能にするために、次のようにずらしてください。

• コホート 2 および 3: プロトコル修正 V7 の時点で、コホート 2 および 3 の次の 6 人の被験者の注入 #1/0 日目は、少なくとも 28 日間ずらす必要があります。これには、コホート 2 の最低 3 人の評価可能な被験者とコホート 3 の 3 人の評価可能な被験者が含まれます。DLT 評価は、各コホートの 3 番目の評価可能な被験者が 21 日目の安全性フォローアップ訪問に達した後に実行されます。 コホート 2 + 3 の両方で最初の 3 人の評価可能な被験者で DLT が特定されない場合、いずれかのコホート内の新しい被験者のその後の注入が並行して発生する可能性があります。ただし、コホートの割り当てに関係なく、14 日間に 2 人を超える新しい被験者を注入することはできません。 両方のコホートが、DLT なしで 3 人の評価可能な被験者にまだ注入していない場合、すべての注入は、この規定が満たされるまで 28 日間ずらし続けます。
• コホート 4: コホート 4 の最初の 3 人の被験者に対する注入 #1/0 日目は、少なくとも 28 日間ずらす必要があります。 DLT評価は、このコホートの3番目の評価可能な被験者が21日目の安全フォローアップ訪問に達した後に実行されます。 最初の 3 人の評価可能な被験者で DLT が特定されない場合、その後の新しい被験者の注入は並行して行われる可能性がありますが、14 日間以内に注入できるのは 2 人までです。 最初の3人の評価可能な被験者で1つのDLTが特定された場合、後続のすべての被験者の注入＃1は少なくとも28日間ずらされ続け、各評価可能な被験者が21日目の安全フォローアップ訪問に達した後にDLT評価が実行されます。
• コホート 2 参加者 (N = 最大 6): 0 日目に 1 ～ 3x107/m2 のレンチウイルス形質導入 huCART-meso 細胞を腹腔内 (i.p.) 投与により単回投与します。 最初のi.p。注入に続いて、同じ用量レベルで 21 ～ 42 日間隔で、静脈内 (IV) 投与による huCART-meso 細胞の追加注入を 2 回まで行うことができます。 被験者は、追加の注入を受ける資格を満たす必要があります（セクション6.7.2を参照）。 コホート 2 は、プロトコル修正 V8 で時期尚早に閉鎖されます。 この閉鎖は、治療のこの段階にあるこれらの患者の臨床/疾患状態に特有の実現可能性の懸念の結果です。
• コホート 3 の参加者 (N = 6 まで): 0 日目に 1 ～ 3x107/m2 のレンチウイルス形質導入 huCART-meso 細胞を、肝内送達 (肝動注) を介して単回投与します。 最初の肝内注入に続いて、21 ～ 42 日間隔で、同じ用量レベルで静脈内 (IV) 投与による huCART-meso 細胞の追加注入を 2 回まで行うことができます。 被験者は、追加の注入を受ける資格を満たす必要があります（セクション6.7.2を参照）。 コホート 3 は、プロトコル修正 V8 で時期尚早に閉鎖されます。 この閉鎖は、治療のこの段階にあるこれらの患者の臨床/疾患状態に特有の実現可能性の懸念の結果です。
• コホート 4 参加者 (N = 最大 6): 第一選択の標準治療化学療法中にレンチウイルス形質導入 huCART-meso 細胞の投与が可能になります。 1～3x107/m2のhuCART-meso細胞の単回用量は、標準治療化学療法後の1週間のウォッシュアウトに続いて、肝内送達(肝動注)を介して0日目に投与されます。 この最初の肝内注入に続いて、21 ～ 42 日間隔で、同じ用量レベルで静脈内 (IV) 投与を介して huCART-meso 細胞を最大 2 回追加注入することができます。 被験者は、追加の注入を受けるためのすべての適格性を満たさなければなりません (セクション 6.7.2 を参照)。 セクション 5.6 で説明されている必要なウォッシュアウト ウィンドウが適切に守られている限り、医師と治験責任医師の裁量で、huCART-meso 注入の間に標準治療化学療法の追加用量を投与することもできます。 huCART-meso 注入は、医師と治験責任医師の裁量で標準治療の化学療法を再開するために、いつでも中止することができます。

有害事象は、プロトコルで指定された有害事象報告期間中に収集および評価されます。 被験者は、用量制限毒性（DLT）について継続的に評価されます。 特定のコホートで2つのDLTが発生した場合、追加の登録と治療活動は一時停止され、さらなる調査が可能になります.