EXPEDITE: Studie indukce remodulinu s následnou optimalizací Orenitram k léčbě plicní arteriální hypertenze

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty, které dobrovolně dají písemný informovaný souhlas s účastí ve studii
2. Muži a ženy ve věku 18 až 75 let při screeningu (datum, kdy subjekt poskytne písemný informovaný souhlas s účastí ve studii)
3. Subjekty s diagnózou WHO skupiny 1 plicní hypertenze: symptomatická idiopatická nebo dědičná PAH; nebo PAH spojená s onemocněním pojivové tkáně, infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), opraveným vrozeným systémovým-pulmonálním zkratem (alespoň 1 rok od opravy s ohledem na datum poskytnutí informovaného souhlasu) nebo užíváním látek potlačujících chuť k jídlu/toxinů
4. Subjekty se symptomy WHO FC II nebo III na začátku
5. Subjekty s 6MWD > 250 metrů na základní linii
6. Subjekty, které buď nedostávají terapii cílenou na PAH, nebo jsou v současné době léčeny 1 nebo 2 perorálními terapiemi PAH schválenými FDA sestávajícími z antagonisty endotelinového receptoru (ERA) a/nebo buď inhibitorem fosfodiesterázy typu 5 (PDE5-I) nebo stimulátor rozpustné guanylátcyklázy (sGC) po dobu ≥ 45 dnů a na stabilní dávce po dobu ≥ 30 dnů před základní návštěvou
7. Subjekty by měly být na stabilních dávkách jiných léčebných terapií po dobu alespoň 10 dnů před základní návštěvou, bez úpravy dávky, přidávání nebo přerušení. Výjimkou je vysazení nebo změna dávkování antikoagulancií a/nebo diuretik. Subjekty by neměly mít zkušenosti s nedávnými změnami nefarmakologických intervencí, jako je cvičení, dietní plány, plicní rehabilitace, léčba spánkové apnoe atd. po dobu alespoň 10 dnů před základní návštěvou.
8. Subjekty s historickou katetrizací pravého srdce (RHC) s výsledky konzistentními s PAH skupiny 1 WHO, jak bylo prokázáno průměrem tlaku v plicnici ≥25 mmHg, tlakem v zaklínění plicnice (PAWP) nebo enddiastolickým tlakem levé komory ≤15 mmHg, pokud měření PAWP není k dispozici a PVR > 3 Woodovy jednotky, při absenci neopravené vrozené srdeční choroby (jiné než patent foramen ovale)
9. Subjekt prodělal RHC do 180 dnů od výchozího stavu a měl srdeční index ≥2,0 L/min/m^2 beze změn v jejich léčebném režimu PAH (tj. jak dávkování, tak léku) od RHC.
10. Subjekty, u kterých jejich nejnovější historická echokardiografie prokazuje klinicky normální systolickou a diastolickou funkci levé komory a nepřítomnost jakéhokoli klinicky významného levostranného srdečního onemocnění. Subjekty s klinicky nevýznamnou diastolickou dysfunkcí levé komory v důsledku účinků přetížení pravé komory (RV hypertrofie a/nebo dilatace RV) jsou způsobilí.

11. Subjekty, které souhlasí s tím, že budou dodržovat specifikovaná opatření k zabránění otěhotnění následovně:

    • Subjekty, které jsou ženy ve fertilním věku, zahrnují všechny ženské subjekty, které prodělaly menarche a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální (definované jako amenorea po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců). U žen ve fertilním věku je nutný negativní těhotenský test z moči při screeningu a základní linii před zahájením studie s lékem. Ženy ve fertilním věku musí dodržovat 1 z následujících přístupů:

      • Praktikujte skutečnou abstinenci od pohlavního styku
      • Mít partnera s vazektomií
      • Mít nitroděložní tělísko
      • Musí používat 2 různé formy vysoce účinné antikoncepce po dobu trvání studie a alespoň 48 hodin po vysazení studovaného léku. Mezi lékařsky přijatelné formy účinné antikoncepce patří schválená hormonální antikoncepce (jako jsou antikoncepční pilulky) nebo bariérové ​​metody (jako je kondom nebo bránice).
    • Muži s partnerkou ve fertilním věku musí používat kondom během pohlavního styku po dobu trvání studie a 48 hodin po vysazení studovaného léku.
12. Subjekty pozitivní na virus lidské imunodeficience musí mít počet CD4 lymfocytů alespoň 200 buněk/mm^3 do 30 dnů od screeningu a musí dostávat současnou standardní péči antiretrovirovou nebo jinou účinnou medikaci pro léčbu HIV beze změn. nejpozději 8 týdnů před zápisem.
13. Subjekty, které jsou podle názoru zkoušejícího schopné efektivně komunikovat s personálem studie a jsou považovány za spolehlivé, ochotné a pravděpodobně budou spolupracovat s požadavky protokolu a zúčastní se všech požadovaných studijních návštěv
14. Subjekty, které mají schopnost odpovídat na průzkumy a dotazníky psané v angličtině

Kritéria vyloučení:

1. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během studie
2. Subjekty se současnou diagnózou nekontrolované spánkové apnoe, jak je definováno jejich lékařem
3. Subjekty s renální insuficiencí, jak je definováno potřebou dialýzy nebo odhadované clearance kreatininu <30 ml/min, jak je vypočteno podle Cockcroft-Gaultovy rovnice
4. Jedinci s jaterní dysfunkcí definovanou jako zvýšené hodnoty jaterních testů (alaninaminotransferáza nebo aspartátaminotransferáza) ≥3násobek horní hranice normálu při screeningu nebo jedinci s Child-Pughovým onemocněním jater třídy B nebo C
5. Subjekty s anémií, jak je definováno screeningem hemoglobinu <9 g/dl
6. Subjekty s aktivní infekcí nebo stavem, který by narušoval interpretaci hodnocení studie
7. Subjekty s anamnézou ischemické choroby srdeční (definované jako subjekty, které vyžadují antianginózní léčbu do 6 měsíců od screeningu nebo kteří prodělali zdokumentovaný infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu), nebo s anamnézou levostranné dysfunkce myokardu, jak bylo prokázáno při PAWP >15 mmHg nebo ejekční frakci levé komory <50 %
8. Subjekty s nekontrolovanou systémovou hypertenzí, o čemž svědčí systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg na začátku
9. Subjekty s těžkou hypotenzí, o čemž svědčí systolický krevní tlak <90 mmHg nebo diastolický krevní tlak <50 mmHg na začátku
10. Pokud bylo hodnocení plic dokončeno podle standardní péče, každý subjekt s 1 nebo více z následujících známek zdokumentovaného relevantního plicního onemocnění během 180 dnů od výchozího stavu: celková kapacita plic < 60 % předpokládané hodnoty nebo objem usilovného výdechu za 1 sekundu < 55 % předpokládaného normálu
11. Subjekty s chronickou muskuloskeletální poruchou nebo jiným onemocněním, které by omezovalo chůzi, nebo kteří jsou připojeni k nepřenosnému stroji
12. Subjekty s anamnézou zneužívání alkoholu nebo zneužívání nelegálních drog do 12 měsíců od výchozího stavu, což by podle názoru zkoušejícího způsobilo, že subjekt není vhodný pro zařazení do klinické studie
13. Subjekty s jakýmkoli dalším doprovodným onemocněním s očekávanou délkou života <12 měsíců od výchozího stavu
14. Jedinci s nestabilním psychiatrickým stavem nebo ti, kteří nejsou schopni porozumět cílům, povaze nebo důsledkům studie, nebo kteří mají jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího představoval nepřijatelné riziko pro bezpečnost subjektu
15. Subjekty, které v současné době dostávají zkoumaný lék, mají nasazené zkušební zařízení nebo se účastnily studie zkoumaného léku nebo zařízení během 180 dnů před výchozí hodnotou. Účast v observační studii během 180 dnů před základní linií nediskvalifikuje subjekt ze zápisu.
16. Subjekty, které dostaly terapii třídy prostacyklinů do 28 dnů od výchozího stavu.
17. Subjekty, které mají registr pro hodnocení raného a dlouhodobého managementu onemocnění PAH (REVEAL) 2,0 rizikové skóre 10 nebo vyšší.