EXPEDITE: uno studio sull'induzione della remodulina seguito dall'ottimizzazione dell'orenitram per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare

Criterio di inclusione:

1. Soggetti che danno volontariamente il consenso informato scritto a partecipare allo studio
2. Soggetti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 75 anni allo Screening (data in cui il soggetto fornisce il consenso informato scritto per partecipare allo studio)
3. Soggetti con diagnosi di ipertensione polmonare di gruppo 1 dell'OMS: PAH sintomatica idiopatica o ereditaria; o PAH associata a malattia del tessuto connettivo, infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), shunt sistemico-polmonare congenito riparato (almeno 1 anno dalla riparazione rispetto alla data del consenso informato) o uso di soppressori dell'appetito/tossina
4. Soggetti con sintomi WHO FC II o III al basale
5. Soggetti con 6MWD >250 metri al basale
6. Soggetti che non stanno ricevendo una terapia mirata alla PAH o sono attualmente in trattamento con 1 o 2 terapie per la PAH approvate dalla FDA orali costituite da un antagonista del recettore dell'endotelina (ERA) e/o un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5-I) o uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile (sGC) per ≥45 giorni e una dose stabile per ≥30 giorni prima della visita basale
7. I soggetti devono assumere dosi stabili di altre terapie mediche per almeno 10 giorni prima della visita di base, senza aggiustamenti della dose, aggiunte o interruzioni. Fanno eccezione l'interruzione o la modifica della dose di anticoagulanti e/o diuretici. I soggetti non dovrebbero aver subito modifiche recenti agli interventi non farmacologici, come esercizio fisico, piani dietetici, riabilitazione polmonare, trattamento dell'apnea notturna, ecc. per almeno 10 giorni prima della visita di riferimento.
8. Soggetti con cateterismo cardiaco destro (RHC) storico con risultati coerenti con PAH gruppo 1 dell'OMS, come dimostrato dalla pressione arteriosa polmonare media ≥25 mmHg, pressione di cuneo dell'arteria polmonare (PAWP) o pressione telediastolica del ventricolo sinistro ≤15 mmHg se una misurazione PAWP non è disponibile e un PVR > 3 unità Wood, in assenza di cardiopatia congenita non riparata (diversa dal forame ovale pervio)
9. Il soggetto è stato sottoposto a RHC entro 180 giorni dal basale e aveva un indice cardiaco ≥2,0 L/min/m^2 senza cambiamenti nel loro regime terapeutico per la PAH (cioè, sia dosaggio che farmaco) dal RHC.
10. - Soggetti in cui il loro ecocardiogramma storico più recente dimostra una funzione ventricolare sinistra sistolica e diastolica clinicamente normale e l'assenza di qualsiasi malattia del cuore sinistro clinicamente significativa. Sono ammissibili i soggetti con disfunzione diastolica del ventricolo sinistro clinicamente insignificante dovuta agli effetti del sovraccarico del ventricolo destro (RV) (ipertrofia del RV e/o dilatazione del RV).

11. Soggetti che accettano di seguire le precauzioni specificate per evitare la gravidanza come segue:

    • I soggetti che sono femmine in età fertile includono qualsiasi soggetto di sesso femminile che ha avuto il menarca e che non è stato sottoposto a sterilizzazione chirurgica con successo (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non è in postmenopausa (definita come amenorrea per almeno 12 mesi consecutivi). Per i soggetti di sesso femminile in età fertile, è richiesto un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e al basale prima di iniziare il farmaco in studio. Le donne in età fertile devono seguire 1 dei seguenti approcci:

      • Pratica l'effettiva astinenza dai rapporti
      • Avere un partner con una vasectomia
      • Avere un dispositivo intrauterino
      • Deve utilizzare 2 diverse forme di contraccezione altamente efficace per la durata dello studio e per almeno 48 ore dopo l'interruzione del farmaco in studio. Forme clinicamente accettabili di contraccezione efficace includono contraccettivi ormonali approvati (come la pillola anticoncezionale) o metodi di barriera (come il preservativo o il diaframma).
    • I soggetti di sesso maschile con un partner in età fertile devono utilizzare un preservativo durante i rapporti per la durata dello studio e per 48 ore dopo l'interruzione del farmaco in studio.
12. I soggetti positivi al virus dell'immunodeficienza umana devono avere una conta dei linfociti CD4 di almeno 200 cellule/mm^3 entro 30 giorni dallo screening e ricevere l'attuale standard di cura antiretrovirale o altri farmaci efficaci per il trattamento dell'HIV, senza modifiche per almeno 8 settimane prima dell'iscrizione.
13. Soggetti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, sono in grado di comunicare in modo efficace con il personale dello studio e sono considerati affidabili, disponibili e probabilmente collaborativi con i requisiti del protocollo e partecipano a tutte le visite di studio richieste
14. Soggetti che hanno la capacità di rispondere a sondaggi e questionari scritti in inglese

Criteri di esclusione:

1. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, in allattamento o che stanno pianificando una gravidanza durante lo studio
2. Soggetti con una diagnosi attuale di apnea notturna incontrollata, come definito dal proprio medico
3. Soggetti con insufficienza renale, come definito dalla necessità di dialisi o una clearance della creatinina stimata di <30 ml/min, come calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault
4. Soggetti con disfunzione epatica definita come test di funzionalità epatica elevati (alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi) ≥3 volte il limite superiore della norma allo screening o soggetti con malattia epatica di classe Child-Pugh B o C
5. Soggetti con anemia, come definito dallo screening dell'emoglobina <9 g/dL
6. Soggetti con un'infezione attiva o una condizione che interferirebbe con l'interpretazione delle valutazioni dello studio
7. Soggetti con una storia di cardiopatia ischemica (definita come soggetti che richiedono una terapia antianginosa entro 6 mesi dallo screening o che hanno avuto un infarto del miocardio documentato entro 6 mesi dallo screening) o una storia di disfunzione miocardica del lato sinistro, come evidenziato da PAWP >15 mmHg o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%
8. Soggetti con ipertensione sistemica incontrollata, come evidenziato da pressione arteriosa sistolica >160 mmHg o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg al basale
9. Soggetti con grave ipotensione, come evidenziato da pressione arteriosa sistolica <90 mmHg o pressione arteriosa diastolica <50 mmHg al basale
10. Se è stata completata una valutazione polmonare secondo lo standard di cura, qualsiasi soggetto con 1 o più dei seguenti segni di malattia polmonare rilevante documentata entro 180 giorni dal basale: capacità polmonare totale <60% del volume predetto o espiratorio forzato in 1 secondo <55% del normale previsto
11. Soggetti con disturbo muscoloscheletrico cronico o qualsiasi altra malattia che limiti la deambulazione o che sono collegati a una macchina non portatile
12. Soggetti con una storia di abuso di alcol o abuso di droghe illecite entro 12 mesi dal basale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inadatto all'arruolamento in uno studio clinico
13. Soggetti con qualsiasi altra malattia concomitante con aspettativa di vita <12 mesi dal basale
14. Soggetti con una condizione psichiatrica instabile o coloro che non sono in grado di comprendere gli obiettivi, la natura o le conseguenze dello studio, o che presentano qualsiasi condizione che, a parere dello Sperimentatore, costituirebbe un rischio inaccettabile per la sicurezza del soggetto
15. Soggetti che stanno attualmente ricevendo un farmaco sperimentale, hanno un dispositivo sperimentale in atto o che hanno partecipato a uno studio sperimentale su un farmaco o dispositivo entro 180 giorni prima del riferimento. La partecipazione a uno studio osservazionale entro 180 giorni prima del riferimento non esclude un soggetto dall'arruolamento.
16. Soggetti che hanno ricevuto una terapia di classe prostaciclina entro 28 giorni dal basale.
17. Soggetti che hanno un registro per valutare la gestione precoce e a lungo termine della malattia da PAH (REVEAL) 2.0 Punteggio di rischio di 10 o superiore.