EXPEDITE: Eine Studie zur Remodulin-Induktion gefolgt von Orenitram-Optimierung zur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie

Einschlusskriterien:

1. Probanden, die freiwillig ihre schriftliche Zustimmung zur Teilnahme an der Studie geben
2. Männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis 75 Jahren beim Screening (Datum, an dem der Proband seine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abgibt)
3. Patienten mit einer Diagnose von pulmonaler Hypertonie der WHO-Gruppe 1: symptomatische idiopathische oder erbliche PAH; oder PAH im Zusammenhang mit einer Bindegewebserkrankung, einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), einem reparierten angeborenen systemisch-pulmonalen Shunt (mindestens 1 Jahr seit der Reparatur in Bezug auf das Datum der Einverständniserklärung) oder der Verwendung von Appetitzüglern/Toxinen
4. Patienten mit WHO-FC-II- oder -III-Symptomen zu Studienbeginn
5. Probanden mit 6 MWD > 250 Meter bei Baseline
6. Patienten, die entweder keine PAH-gerichtete Therapie erhalten oder derzeit mit 1 oder 2 oralen, von der FDA zugelassenen PAH-Therapien behandelt werden, die aus einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) und/oder entweder einem Phosphodiesterase-Typ-5-Inhibitor (PDE5-I) oder bestehen ein löslicher Guanylatcyclase (sGC)-Stimulator für ≥ 45 Tage und auf einer stabilen Dosis für ≥ 30 Tage vor dem Baseline-Besuch
7. Die Probanden sollten mindestens 10 Tage vor dem Baseline-Besuch stabile Dosen anderer medizinischer Therapien erhalten, ohne Dosisanpassungen, Ergänzungen oder Unterbrechungen. Ausgenommen hiervon sind das Absetzen oder Dosisänderungen von Antikoagulanzien und/oder Diuretika. Die Probanden sollten mindestens 10 Tage vor dem Baseline-Besuch keine kürzlichen Änderungen an nicht-pharmakologischen Interventionen erfahren haben, wie z. B. Bewegung, Ernährungspläne, Lungenrehabilitation, Schlafapnoe-Behandlung usw.
8. Probanden mit historischer Rechtsherzkatheterisierung (RHC) mit Ergebnissen, die mit PAH der WHO-Gruppe 1 übereinstimmen, wie durch einen pulmonalen Arterienmitteldruck von ≥ 25 mmHg, einen pulmonalen Arterienkeildruck (PAWP) oder einen linksventrikulären enddiastolischen Druck von ≤ 15 mmHg gezeigt, wenn eine PAWP-Messung ist nicht verfügbar und ein PVR > 3 Holzeinheiten, in Abwesenheit einer nicht reparierten angeborenen Herzerkrankung (außer offenem Foramen ovale)
9. Der Proband hat sich innerhalb von 180 Tagen nach Baseline einem RHC unterzogen und hatte einen Herzindex ≥ 2,0 L/min/m^2 ohne Änderungen in ihrem PAH-Medikamentenschema (d. h. sowohl Dosierung als auch Medikament) seit dem RHC.
10. Probanden, bei denen ihre letzte historische Echokardiographie eine klinisch normale linke systolische und diastolische ventrikuläre Funktion und das Fehlen einer klinisch signifikanten linksseitigen Herzerkrankung zeigt. Patienten mit klinisch unbedeutender linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion aufgrund der Auswirkungen einer Überlastung des rechten Ventrikels (RV) (RV-Hypertrophie und/oder RV-Dilatation) sind teilnahmeberechtigt.

11. Probanden, die sich bereit erklären, die angegebenen Vorsichtsmaßnahmen zu befolgen, um eine Schwangerschaft wie folgt zu vermeiden:

    • Frauen im gebärfähigen Alter umfassen alle Frauen, die Menarche erlitten haben und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen haben oder nicht postmenopausal sind (definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate). Für weibliche Probanden im gebärfähigen Alter ist ein negativer Urin-Schwangerschaftstest beim Screening und bei Baseline erforderlich, bevor mit der Einnahme des Studienmedikaments begonnen wird. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einen der folgenden Ansätze befolgen:

      • Praktizieren Sie wirkliche Abstinenz vom Geschlechtsverkehr
      • Haben Sie einen Partner mit einer Vasektomie
      • Habe ein Intrauterinpessar
      • Muss 2 verschiedene Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung für die Dauer der Studie und für mindestens 48 Stunden nach Absetzen des Studienmedikaments anwenden. Zu den medizinisch akzeptablen Formen einer wirksamen Empfängnisverhütung gehören zugelassene hormonelle Verhütungsmittel (z. B. Antibabypillen) oder Barrieremethoden (z. B. Kondom oder Diaphragma).
    • Männliche Probanden mit einem Partner im gebärfähigen Alter müssen während der Dauer der Studie und 48 Stunden nach Absetzen des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden.
12. Human Immunodeficiency Virus-positive Probanden müssen innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening eine CD4-Lymphozytenzahl von mindestens 200 Zellen/mm^3 aufweisen und antiretrovirale oder andere wirksame Medikamente zur Behandlung von HIV nach dem aktuellen Behandlungsstandard erhalten, ohne Änderungen für mindestens 8 Wochen vor der Einschreibung.
13. Probanden, die nach Meinung des Ermittlers in der Lage sind, effektiv mit dem Studienpersonal zu kommunizieren und als zuverlässig, bereit und wahrscheinlich kooperativ mit den Protokollanforderungen gelten und an allen erforderlichen Studienbesuchen teilnehmen
14. Probanden, die in der Lage sind, in englischer Sprache verfasste Umfragen und Fragebögen zu beantworten

Ausschlusskriterien:

1. Weibliche Probanden, die während der Studie schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen
2. Patienten mit einer aktuellen Diagnose einer unkontrollierten Schlafapnoe, wie von ihrem Arzt definiert
3. Patienten mit Niereninsuffizienz, definiert durch Dialysepflichtigkeit oder eine geschätzte Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
4. Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert als erhöhte Leberfunktionstests (Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase) ≥ 3-mal höher als die Obergrenze des Normalwerts beim Screening, oder Patienten mit einer Lebererkrankung der Child-Pugh-Klasse B oder C
5. Patienten mit Anämie, wie durch Screening-Hämoglobin < 9 g/dL definiert
6. Probanden mit einer aktiven Infektion oder einem Zustand, der die Interpretation der Studienbewertungen beeinträchtigen würde
7. Probanden mit einer Vorgeschichte einer ischämischen Herzkrankheit (definiert als Probanden, die innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening eine antianginöse Therapie benötigen oder die innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening einen dokumentierten Myokardinfarkt erlitten haben) oder eine Vorgeschichte mit linksseitiger Myokardfunktionsstörung, wie nachgewiesen durch einen PAWP > 15 mmHg oder eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %
8. Patienten mit unkontrollierter systemischer Hypertonie, nachgewiesen durch einen systolischen Blutdruck > 160 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 100 mmHg zu Studienbeginn
9. Patienten mit schwerer Hypotonie, nachgewiesen durch einen systolischen Blutdruck < 90 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck < 50 mmHg zu Studienbeginn
10. Wenn eine Lungenbeurteilung gemäß Behandlungsstandard abgeschlossen wurde, jeder Proband mit 1 oder mehr der folgenden Anzeichen einer dokumentierten relevanten Lungenerkrankung innerhalb von 180 Tagen nach Baseline: Gesamtlungenkapazität < 60 % des vorhergesagten oder forciertes Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde <55 % des vorhergesagten Normalwerts
11. Patienten mit chronischen Muskel-Skelett-Erkrankungen oder anderen Krankheiten, die die Gehfähigkeit einschränken würden, oder die an ein nicht tragbares Gerät angeschlossen sind
12. Probanden mit einer Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder illegalem Drogenmissbrauch innerhalb von 12 Monaten nach Baseline, was nach Meinung des Ermittlers den Probanden für die Aufnahme in eine klinische Studie ungeeignet machen würde
13. Patienten mit einer anderen Begleiterkrankung mit einer Lebenserwartung von < 12 Monaten ab Baseline
14. Probanden mit einem instabilen psychiatrischen Zustand oder solche, die nicht in der Lage sind, die Ziele, die Art oder die Folgen der Studie zu verstehen, oder die einen Zustand haben, der nach Ansicht des Ermittlers ein inakzeptables Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen würde
15. Probanden, die derzeit ein Prüfpräparat erhalten, über ein Prüfpräparat verfügen oder innerhalb von 180 Tagen vor Baseline an einer Prüfpräparat- oder Gerätestudie teilgenommen haben. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie innerhalb von 180 Tagen vor Baseline disqualifiziert einen Probanden nicht von der Einschreibung.
16. Probanden, die innerhalb von 28 Tagen nach Baseline eine Therapie der Prostacyclin-Klasse erhalten haben.
17. Probanden, die über ein Register zur Bewertung des frühen und langfristigen PAH-Krankheitsmanagements (REVEAL) 2.0-Risiko-Score von 10 oder höher verfügen.