EXPEDITE: een onderzoek naar remoduline-inductie gevolgd door Orenitram-optimalisatie om pulmonale arteriële hypertensie te behandelen

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen die vrijwillig schriftelijke geïnformeerde toestemming geven om deel te nemen aan het onderzoek
2. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 tot 75 jaar bij screening (datum waarop de proefpersoon schriftelijke geïnformeerde toestemming geeft om deel te nemen aan het onderzoek)
3. Proefpersonen met een diagnose van WHO Groep 1 pulmonale hypertensie: symptomatische idiopathische of erfelijke PAH; of PAH geassocieerd met bindweefselziekte, infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), gerepareerde congenitale systemische-naar-pulmonale shunt (minstens 1 jaar na reparatie met betrekking tot de datum van het geven van geïnformeerde toestemming), of gebruik van eetlustremmers/toxines
4. Proefpersonen met WHO FC II- of III-symptomen bij baseline
5. Proefpersonen met 6MWD >250 meter bij baseline
6. Proefpersonen die geen op PAH gerichte therapie krijgen of momenteel worden behandeld met 1 of 2 orale, door de FDA goedgekeurde PAH-therapieën bestaande uit een endothelinereceptorantagonist (ERA) en/of een fosfodiësterase type-5-remmer (PDE5-I) of een stimulator van oplosbaar guanylaatcyclase (sGC) gedurende ≥45 dagen, en op een stabiele dosis gedurende ≥30 dagen voorafgaand aan het basislijnbezoek
7. Proefpersonen moeten gedurende ten minste 10 dagen voorafgaand aan het basislijnbezoek stabiele doses van andere medische therapieën krijgen, zonder dosisaanpassingen, toevoegingen of stopzettingen. Uitzondering hierop zijn het staken of aanpassen van de dosering van antistollingsmiddelen en/of diuretica. Proefpersonen mogen gedurende ten minste 10 dagen voorafgaand aan het basislijnbezoek geen recente wijzigingen hebben ervaren in niet-farmacologische interventies, zoals lichaamsbeweging, dieetplannen, longrevalidatie, slaapapneubehandeling, enz.
8. Proefpersonen met historische rechterhartkatheterisatie (RHC) met resultaten die overeenkomen met WHO Groep 1 PAH, zoals aangetoond door een gemiddelde pulmonale arteriële druk van ≥ 25 mmHg, een pulmonale arteriële wigdruk (PAWP) of linkerventrikel einddiastolische druk ≤ 15 mmHg indien een PAWP-meting is niet beschikbaar, en een PVR >3 Wood-eenheden, bij afwezigheid van een niet-herstelde aangeboren hartaandoening (anders dan patent foramen ovale)
9. Proefpersoon heeft een RHC ondergaan binnen 180 dagen na baseline en had een cardiale index ≥2,0 L/min/m^2 zonder veranderingen in hun PAH-medicatieregime (d.w.z. zowel dosering als medicatie) sinds de RHC.
10. Proefpersonen bij wie hun meest recente historische echocardiografie een klinisch normale linker systolische en diastolische ventriculaire functie aantoont en geen klinisch significante linker hartaandoening vertoont. Personen met klinisch niet-significante diastolische linkerventrikeldisfunctie als gevolg van de effecten van overbelasting van de rechterventrikel (RV) (RV-hypertrofie en/of RV-dilatatie) komen in aanmerking.

11. Onderwerpen die ermee instemmen de gespecificeerde voorzorgsmaatregelen te volgen om zwangerschap als volgt te voorkomen:

    • Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, omvatten elke vrouwelijke proefpersoon die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is (gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden). Voor vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, is een negatieve urine-zwangerschapstest vereist bij screening en baseline voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten 1 van de volgende benaderingen volgen:

      • Oefen daadwerkelijke onthouding van geslachtsgemeenschap
      • Een partner hebben met een vasectomie
      • Heb een spiraaltje
      • Moet 2 verschillende vormen van zeer effectieve anticonceptie gebruiken voor de duur van de studie, en gedurende ten minste 48 uur na stopzetting van de studiemedicatie. Medisch aanvaardbare vormen van effectieve anticonceptie zijn onder meer goedgekeurde hormonale anticonceptiva (zoals anticonceptiepillen) of barrièremethoden (zoals een condoom of pessarium).
    • Mannelijke proefpersonen met een partner in de vruchtbare leeftijd moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap voor de duur van het onderzoek en gedurende 48 uur na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus moeten binnen 30 dagen na de screening een CD4-lymfocytentelling hebben van ten minste 200 cellen/mm^3 en de huidige standaardbehandeling krijgen met antiretrovirale of andere effectieve medicatie voor de behandeling van HIV, zonder wijzigingen voor minimaal 8 weken voor inschrijving.
13. Onderwerpen die, naar de mening van de onderzoeker, in staat zijn om effectief te communiceren met onderzoekspersoneel en die als betrouwbaar, bereid en waarschijnlijk coöperatief worden beschouwd met protocolvereisten en alle vereiste studiebezoeken bijwonen
14. Onderwerpen die de mogelijkheid hebben om enquêtes en vragenlijsten in het Engels te beantwoorden

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwelijke proefpersonen die tijdens het onderzoek zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden
2. Onderwerpen met een huidige diagnose van ongecontroleerde slaapapneu, zoals gedefinieerd door hun arts
3. Proefpersonen met nierinsufficiëntie, zoals gedefinieerd door dialyse te vereisen of een geschatte creatinineklaring van <30 ml/min, zoals berekend door de Cockcroft-Gault-vergelijking
4. Proefpersonen met leverdisfunctie gedefinieerd als verhoogde leverfunctietesten (alanineaminotransferase of aspartaataminotransferase) ≥ 3 keer de bovengrens van normaal bij screening, of proefpersonen met leverziekte Child-Pugh klasse B of C
5. Proefpersonen met bloedarmoede, zoals gedefinieerd door Screening hemoglobine <9 g/dL
6. Proefpersonen met een actieve infectie of aandoening die de interpretatie van onderzoeksbeoordelingen zou verstoren
7. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van ischemische hartziekte (gedefinieerd als proefpersonen die anti-angineuze therapie nodig hebben binnen 6 maanden na screening of die een gedocumenteerd myocardinfarct hebben doorgemaakt binnen 6 maanden na screening), of een voorgeschiedenis van linkszijdige myocarddisfunctie, zoals aangetoond door een PAWP >15 mmHg of linkerventrikelejectiefractie <50%
8. Proefpersonen met ongecontroleerde systemische hypertensie, zoals blijkt uit systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg bij baseline
9. Proefpersonen met ernstige hypotensie, zoals blijkt uit systolische bloeddruk <90 mmHg of diastolische bloeddruk <50 mmHg bij baseline
10. Als een longbeoordeling is voltooid volgens de zorgstandaard, elke proefpersoon met 1 of meer van de volgende tekenen van gedocumenteerde relevante longziekte binnen 180 dagen na baseline: totale longcapaciteit <60% van voorspeld, of geforceerd expiratoir volume in 1 seconde <55% van voorspeld normaal
11. Onderwerpen met een chronische musculoskeletale aandoening of een andere ziekte die het lopen zou beperken, of die zijn aangesloten op een machine die niet draagbaar is
12. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik of ongeoorloofd drugsmisbruik binnen 12 maanden na baseline, waardoor de proefpersoon naar de mening van de onderzoeker ongeschikt zou zijn voor deelname aan een klinisch onderzoek
13. Proefpersonen met een andere bijkomende ziekte met een levensverwachting van <12 maanden vanaf baseline
14. Proefpersonen met een onstabiele psychiatrische aandoening of degenen die de doelstellingen, aard of gevolgen van het onderzoek niet kunnen begrijpen, of die een aandoening hebben die naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico voor de veiligheid van de proefpersoon zou vormen
15. Proefpersonen die momenteel een onderzoeksmedicijn krijgen, een onderzoeksapparaat hebben of die binnen 180 dagen voorafgaand aan de baseline hebben deelgenomen aan een onderzoek naar een medicijn of apparaat. Deelname aan een observationeel onderzoek binnen 180 dagen voorafgaand aan de baseline diskwalificeert een proefpersoon niet van inschrijving.
16. Proefpersonen die binnen 28 dagen na baseline een therapie van prostacyclineklasse hebben gekregen.
17. Proefpersonen met een register voor het evalueren van PAK-ziektebeheer op vroege en lange termijn (REVEAL) 2.0 Risicoscore van 10 of hoger.