EXPEDITE: un estudio de inducción de remodulina seguida de optimización de orenitram para tratar la hipertensión arterial pulmonar

Criterios de inclusión:

1. Sujetos que voluntariamente dan su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio
2. Sujetos masculinos y femeninos de 18 a 75 años de edad en el momento de la selección (fecha en que el sujeto brinda su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio)
3. Sujetos con diagnóstico de hipertensión pulmonar del Grupo 1 de la OMS: HAP idiopática o hereditaria sintomática; o HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), derivación sistémica a pulmonar congénita reparada (al menos 1 año desde la reparación con respecto a la fecha de otorgamiento del consentimiento informado) o uso de supresores del apetito/toxinas
4. Sujetos con síntomas de WHO FC II o III al inicio
5. Sujetos con 6MWD >250 metros al inicio
6. Sujetos que no reciben terapia dirigida a la PAH o que actualmente están siendo tratados con 1 o 2 terapias orales para la PAH aprobadas por la FDA que consisten en un antagonista del receptor de la endotelina (ERA) y/o un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5-I) o un estimulador de guanilato ciclasa soluble (sGC) durante ≥45 días y en una dosis estable durante ≥30 días antes de la visita inicial
7. Los sujetos deben recibir dosis estables de otras terapias médicas durante al menos 10 días antes de la visita inicial, sin ajustes de dosis, adiciones o interrupciones. Las excepciones a esto son la interrupción o los cambios de dosis de anticoagulantes y/o diuréticos. Los sujetos no deberían haber experimentado cambios recientes en las intervenciones no farmacológicas, como ejercicio, planes de dieta, rehabilitación pulmonar, tratamiento de la apnea del sueño, etc. durante al menos 10 días antes de la visita inicial.
8. Sujetos con antecedentes de cateterismo cardíaco derecho (CCD) con resultados compatibles con HAP del Grupo 1 de la OMS, según lo demostrado por una presión arterial pulmonar media de ≥25 mmHg, una presión en cuña de la arteria pulmonar (PAWP) o una presión diastólica final del ventrículo izquierdo ≤15 mmHg si una medición de PAWP no está disponible, y una PVR> 3 unidades de Wood, en ausencia de cardiopatía congénita no reparada (aparte del foramen oval permeable)
9. El sujeto se ha sometido a un RHC dentro de los 180 días del inicio y tenía un índice cardíaco ≥2.0 L/min/m^2 sin cambios en su régimen de medicación para la PAH (es decir, tanto en la dosis como en el fármaco) desde la RHC.
10. Sujetos en quienes su ecocardiografía histórica más reciente demuestra una función ventricular izquierda sistólica y diastólica clínicamente normal y ausencia de cualquier enfermedad cardíaca del lado izquierdo clínicamente significativa. Los sujetos con disfunción diastólica del ventrículo izquierdo clínicamente insignificante debido a los efectos de la sobrecarga del ventrículo derecho (VD) (hipertrofia del VD y/o dilatación del VD) son elegibles.

11. Sujetos que acepten seguir las precauciones especificadas para evitar el embarazo de la siguiente manera:

    • Los sujetos que son mujeres en edad fértil incluyen cualquier sujeto femenino que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica (definida como amenorrea durante al menos 12 meses consecutivos). Para las mujeres en edad fértil, se requiere una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y en el inicio antes de iniciar el fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil deben seguir uno de los siguientes enfoques:

      • Practicar la abstinencia real de las relaciones sexuales
      • Tener una pareja con una vasectomía
      • Tener un dispositivo intrauterino
      • Debe usar 2 formas diferentes de anticoncepción altamente efectiva durante la duración del estudio y durante al menos 48 horas después de suspender el fármaco del estudio. Las formas médicamente aceptables de anticoncepción eficaz incluyen los anticonceptivos hormonales aprobados (como las píldoras anticonceptivas) o los métodos de barrera (como el condón o el diafragma).
    • Los sujetos masculinos con una pareja en edad fértil deben usar un condón durante las relaciones sexuales durante el estudio y durante las 48 horas posteriores a la suspensión del fármaco del estudio.
12. Los sujetos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana deben tener un recuento de linfocitos CD4 de al menos 200 células/mm^3 dentro de los 30 días posteriores a la selección y estar recibiendo el estándar actual de atención antirretroviral u otro medicamento eficaz para el tratamiento del VIH, sin cambios para al menos 8 semanas antes de la inscripción.
13. Sujetos que, en opinión del investigador, sean capaces de comunicarse de manera efectiva con el personal del estudio y se consideren confiables, dispuestos y dispuestos a cooperar con los requisitos del protocolo y asistir a todas las visitas de estudio requeridas.
14. Sujetos que tienen la capacidad de responder encuestas y cuestionarios escritos en inglés.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas durante el estudio
2. Sujetos con un diagnóstico actual de apnea del sueño no controlada, según lo definido por su médico
3. Sujetos con insuficiencia renal, definida por la necesidad de diálisis o un aclaramiento de creatinina estimado de <30 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault
4. Sujetos con disfunción hepática definida como pruebas de función hepática elevadas (alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa) ≥ 3 veces el límite superior de lo normal en la selección, o sujetos con enfermedad hepática Child-Pugh Clase B o C
5. Sujetos con anemia, según lo definido por Detección de hemoglobina <9 g/dL
6. Sujetos con una infección o condición activa que podría interferir con la interpretación de las evaluaciones del estudio
7. Sujetos con antecedentes de cardiopatía isquémica (definidos como sujetos que requieren tratamiento antianginoso dentro de los 6 meses previos a la selección o que han experimentado un infarto de miocardio documentado dentro de los 6 meses previos a la selección), o antecedentes de disfunción miocárdica del lado izquierdo, según se evidencie por PAWP >15 mmHg o fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50%
8. Sujetos con hipertensión sistémica no controlada, evidenciada por presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg al inicio
9. Sujetos con hipotensión severa, evidenciada por presión arterial sistólica <90 mmHg o presión arterial diastólica <50 mmHg al inicio
10. Si se completó una evaluación pulmonar según el estándar de atención, cualquier sujeto con 1 o más de los siguientes signos de enfermedad pulmonar relevante documentada dentro de los 180 días del inicio: capacidad pulmonar total <60 % del volumen espiratorio predicho o forzado en 1 segundo <55% de lo normal previsto
11. Sujetos con trastorno musculoesquelético crónico o cualquier otra enfermedad que limite la deambulación, o que estén conectados a una máquina que no sea portátil
12. Sujetos con antecedentes de abuso de alcohol o abuso de drogas ilícitas dentro de los 12 meses posteriores a la línea de base que, en opinión del investigador, haría que el sujeto no fuera apropiado para la inscripción en un estudio clínico
13. Sujetos con cualquier otra enfermedad concomitante con una esperanza de vida de <12 meses desde el inicio
14. Sujetos con una condición psiquiátrica inestable o que no sean capaces de comprender los objetivos, la naturaleza o las consecuencias del estudio, o que tengan cualquier condición que, en opinión del Investigador, constituiría un riesgo inaceptable para la seguridad del sujeto.
15. Sujetos que actualmente reciben un fármaco en investigación, tienen un dispositivo en investigación colocado o han participado en un estudio de dispositivo o fármaco en investigación dentro de los 180 días anteriores al inicio. La participación en un estudio de observación dentro de los 180 días anteriores al inicio no descalifica a un sujeto para inscribirse.
16. Sujetos que han recibido una terapia de clase de prostaciclina dentro de los 28 días anteriores al inicio.
17. Sujetos que tienen un Registro para evaluar el manejo temprano y a largo plazo de la enfermedad de PAH (REVEAL) 2.0 Puntuación de riesgo de 10 o más.