Pembrolizumab (MK-3475) a Bacillus Calmette-Guérin (BCG) jako léčba první linie u vysoce rizikového T1 nesvalového neinvazivního karcinomu močového měchýře (NMIBC) a vysoce kvalitního neinvazivního uroteliálního karcinomu horního traktu (NMI- UTUC)]

Kritéria pro zařazení:

• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
• Histologicky potvrzený uroteliální karcinom pomocí TURBT provedené na MSK u pacientů v kohortě T1 karcinomu močového měchýře nebo vysoce kvalitní cytologií/biopsií ureteroskopií provedenou na MSK u pacientů v kohortě NMI-UTUC.
• TURBT do 6 týdnů od vstupu do protokolu s kompletní resekcí všech papilárních lézí u pacientů v kohortě s karcinomem močového měchýře T1 a ureteroskopií do 6 týdnů od vstupu do protokolu s kompletní ablací všech papilárních lézí pomocí ureteroskopie nebo prostřednictvím antegrádního perkutánního přístupu pro pacienty v NMI- kohorta UTUC..

• Pacienti v kohortě s karcinomem močového měchýře T1 musí mít vysoce rizikový, BCG-naivní neinvazivní uroteliální karcinom definovaný jako jeden z následujících chorobných stavů:

  • T1 na restagingové biopsii plus CIS
  • Vícenásobné (≥ 1) recidivy T1 plus CIS
  • Multifokální T1 plus CIS
  • T1b (rozsáhlá/hluboká invaze do lamina propria) plus CIS
  • Lymfovaskulární invaze plus CIS
  • T1 s variantní histologií: včetně mikropapilární, vnořené varianty, špatně diferencované, skvamózní a glandulární diferenciace (přítomnost variantní histologie bude založena na přehledu MSKCC), plus CIS.
  • T1 s uroteliálním karcinomem prostatické uretry (Ta, Tis nebo T1 v prostatické uretře) plus CIS
  • Velký (≥3 cm) tumor T1 plus CIS

• Pacienti v kohortě NMI-UTUC musí mít vysoce rizikové, BCG naivní NMI-UTUC, definované tím, že mají jeden z následujících chorobných stavů:

  • Histologicky potvrzená ureteroskopická biopsie s klinickým stádiem onemocnění Tis (také známého jako CIS), Ta nebo T1 v ledvinové pánvičce. Současné ureterální onemocnění bude povoleno, pokud bude kompletně endoskopicky léčeno.
  • Klinické stadium Tis potvrzeno pozitivní selektivní cytologií vysokého stupně ve spojení s ureteroskopickým vyšetřením, které potvrdilo pouze ploché eryetematózní léze a absenci papilárních tumorů.
• Pacienti musí mít do 3 měsíců od vstupu do protokolu průřezové zobrazení (CT nebo MRI urogram), které neprokáže žádné metastázy nebo rentgenový důkaz svalového invazivního onemocnění.
• Odmítnutí cystektomie a bilaterální pánevní lymfadenektomie u kohorty T1 karcinomu močového měchýře nebo odmítnutí radikální nefroureterektomie u kohorty NMI-UTUC.
• Žádná předchozí intravezikální BCG terapie u pacientů v kohortě T1 karcinomu močového měchýře.
• Žádná předchozí radiační terapie rakoviny močového měchýře u pacientů v kohortě s rakovinou močového měchýře T1. Předchozí radiační terapie rakoviny prostaty je povolena.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Věk ≥ 18 let.
• Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat 2 metody antikoncepce, být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace (referenční část 9.5.2). Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.
• Pacientky nesmějí mít v posledních 5 letech jiné invazivní malignity (s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty a CIS děložního čípku).

• Požadované počáteční laboratorní hodnoty:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (x ULN)
  • Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3,0 x ULN
  • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 pomocí vzorce CKD-Epi

Kritéria vyloučení:

• Současná nebo anamnéza svalové invazivní rakoviny močového měchýře nebo prostatické stromální invaze.
• Nestabilní angina pectoris
• New York Heart Association (NYHA) II. nebo vyšší městnavé srdeční selhání
• Infarkt myokardu v anamnéze do 6 měsíců
• Anamnéza mrtvice do 6 měsíců
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie
• Přítomnost jakýchkoli systémových metastáz (tj. uzlinového, viscerálního nebo centrálního nervového systému)
• Velký chirurgický zákrok (jiný než TURBT nebo ureteroskopie) během 28 dnů před studií
• Těhotná (pozitivní těhotenský test) nebo kojící
• Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Neschopnost dodržet studijní a/nebo následné postupy
• Předchozí léčba látkou anti-PD-1, látkou anti-PD-L1 nebo jinou inhibiční nebo stimulační látkou orientovanou na receptor T-buněk
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Známá historie viru lidské imunodeficience (HIV)
• Známá aktivní hepatitida B nebo hepatitida C
• Obdrželi živé atenuované vakcíny během 30 dnů před zahájením studijní léčby. Pacienti musí také souhlasit s tím, že se během studijní léčby vyhýbají živým atenuovaným vakcínám.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové nebo imunosupresivní léky. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem, diabetem typu I nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů, inhalačních steroidů nebo lokálních injekcí steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjøgrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny.

• Známé kontraindikace BCG, definované jako jedna z následujících:

  • Anamnéza systémové hypersenzitivní reakce nebo febrilní systémové BCG reakce v anamnéze
  • Horečnaté onemocnění nebo přetrvávající hrubá hematurie
  • Aktivní tuberkulóza
  • Imunosuprese v důsledku vrozené nebo získané imunitní nedostatečnosti, souběžné imunosupresivní onemocnění, systémová léčba rakoviny nebo chronická imunosupresivní léčba jiná než topické nebo inhalační kortikosteroidy