Pembrolizumabe (MK-3475) e Bacillus Calmette-Guérin (BCG) como tratamento de primeira linha para câncer de bexiga não invasivo muscular T1 de alto risco (NMIBC) e carcinoma urotelial do trato superior não invasivo de alto grau (NMI- UTUC)]

Critério de inclusão:

• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
• Câncer urotelial confirmado histologicamente por TURBT realizado em MSK para pacientes na coorte de câncer de bexiga T1 ou por citologia/biópsia de alto grau por ureteroscopia realizada em MSK para pacientes na coorte NMI-UTUC.
• TURBT dentro de 6 semanas após a entrada no protocolo com ressecção completa de todas as lesões papilares para pacientes na coorte de câncer de bexiga T1 e ureteroscopia dentro de 6 semanas após a entrada no protocolo com ablação completa de todas as lesões papilares com ureteroscopia ou através de acesso percutâneo anterógrado para pacientes no NMI- Coorte UTUC..

• Os pacientes na coorte de câncer de bexiga T1 devem ter câncer urotelial não invasivo muscular virgem de BCG de alto risco, definido como tendo um dos seguintes estados de doença:

  • T1 na biópsia de reestadiamento, mais CIS
  • Múltiplas (≥ 1) recorrências T1, mais CIS
  • Multifocal T1 mais CIS
  • T1b (invasão extensa/profunda na lâmina própria) mais CIS
  • Invasão linfovascular mais CIS
  • T1 com histologia variante: incluindo micropapilar, variante aninhada, diferenciação pouco diferenciada, escamosa e glandular (a presença de histologia variante será baseada na revisão do MSKCC), mais CIS.
  • T1 com carcinoma urotelial da uretra prostática (Ta, Tis ou T1 dentro da uretra prostática), mais CIS
  • Tumor T1 grande (≥3 cm), mais CIS

• Os pacientes na coorte NMI-UTUC devem ter NMI-UTUC virgens de BCG de alto risco, definido por ter um dos seguintes estados de doença:

  • Biópsia ureteroscópica confirmada histologicamente com estágio clínico Tis (também conhecido como CIS), Ta ou doença T1 na pelve renal. Doença ureteral concomitante será permitida se completamente tratada endoscopicamente.
  • Estágio clínico Confirmado por citologia seletiva de alto grau positiva, associada à avaliação ureteroscópica, confirmando apenas lesões planas eritematosas e ausência de tumores papilares.
• Os pacientes devem ter imagens transversais (urograma de tomografia computadorizada ou ressonância magnética) dentro de 3 meses após a entrada no protocolo, demonstrando nenhuma evidência de metástase ou evidência radiográfica de doença invasiva muscular.
• Recusa do paciente de cistectomia e linfadenectomia pélvica bilateral para a coorte de câncer de bexiga T1, ou recusa de nefroureterectomia radical para a coorte NMI-UTUC.
• Nenhuma terapia prévia com BCG intravesical para pacientes na coorte de câncer de bexiga T1.
• Nenhuma radioterapia prévia para câncer de bexiga para pacientes na coorte de câncer de bexiga T1. Radioterapia prévia para câncer de próstata é permitida.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Idade ≥ 18 anos.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade, ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo (seção de referência 9.5.2). Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por >1 ano.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.
• Os pacientes não devem ter outras neoplasias invasivas nos últimos 5 anos (com exceção de cânceres de pele não melanoma, câncer de próstata localizado e CIS do colo do útero).

• Valores laboratoriais iniciais necessários:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (x LSN)
  • Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 x LSN
  • Depuração de creatinina calculada ≥ 30 usando a fórmula CKD-Epi

Critério de exclusão:

• Atual ou histórico de câncer de bexiga invasivo muscular ou invasão estromal prostática.
• angina instável
• New York Heart Association (NYHA) Grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva
• História de infarto do miocárdio há menos de 6 meses
• Histórico de AVC há menos de 6 meses
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia
• Presença de quaisquer metástases sistêmicas (ou seja, nodal, visceral ou sistema nervoso central)
• Procedimento cirúrgico importante (que não seja TURBT ou ureteroscopia) nos 28 dias anteriores ao estudo
• Grávida (teste de gravidez positivo) ou lactante
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento
• Terapia prévia com um agente anti-PD-1, agente anti-PD-L1 ou outro agente inibitório ou estimulador orientado para um receptor de células T
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica
• História conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Hepatite B ou Hepatite C ativa conhecida
• Recebeu vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes também devem concordar em evitar vacinas vivas atenuadas durante o tratamento do estudo.
• Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer agentes sistêmicos ou imunossupressores. Indivíduos com vitiligo, diabetes Tipo I ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inalatórios ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjøgren não serão excluídos do estudo.

• Contra-indicações conhecidas ao BCG, definidas como uma das seguintes:

  • História de reação de hipersensibilidade sistêmica ou história de reação sistêmica febril ao BCG
  • Doença febril ou hematúria macroscópica persistente
  • tuberculose ativa
  • Imunossupressão devido a imunodeficiência congênita ou adquirida, doença imunossupressora concomitante, terapia de câncer sistêmico ou terapia imunossupressora crônica diferente de corticosteroides tópicos ou inalados