Пембролизумаб (MK-3475) и Bacillus Calmette-Guérin (BCG) в качестве терапии первой линии для неинвазивного рака мочевого пузыря T1 высокого риска (NMIBC) и неинвазивной мышечной уротелиальной карциномы верхних мочевых путей высокой степени злокачественности (NMI- УТК)]

Критерии включения:

• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
• Гистологически подтвержденный уротелиальный рак с помощью ТУРМП, выполненной в MSK для пациентов из когорты рака мочевого пузыря T1, или с помощью цитологического исследования/биопсии с помощью уретероскопии, выполненной в MSK для пациентов из когорты NMI-UTUC.
• ТУР в течение 6 недель после включения в протокол с полной резекцией всех папиллярных образований для пациентов из когорты рака мочевого пузыря T1 и уретероскопия в течение 6 недель после включения в протокол с полной абляцией всех папиллярных поражений при уретероскопии или через антеградный чрескожный доступ для пациентов в НМИ- когорта UTUC..

• Пациенты в когорте рака мочевого пузыря T1 должны иметь высокий риск неинвазивного мышечно-инвазивного рака уротелия без введения БЦЖ, определяемый как наличие одного из следующих болезненных состояний:

  • T1 при повторной биопсии плюс CIS
  • Множественные (≥ 1) рецидивы T1 плюс CIS
  • Мультифокальный T1 плюс CIS
  • T1b (обширная/глубокая инвазия в собственную пластинку пластинки) плюс CIS
  • Лимфоваскулярная инвазия плюс CIS
  • T1 с вариантной гистологией: включая микропапиллярный, гнездовой вариант, низкодифференцированную, плоскоклеточную и железистую дифференцировку (наличие варианта гистологии будет основано на обзоре MSKCC) плюс CIS.
  • T1 с уротелиальной карциномой предстательной части уретры (Ta, Tis или T1 в предстательной уретре) плюс CIS
  • Большая (≥3 см) опухоль T1 плюс CIS

• Пациенты в когорте NMI-UTUC должны иметь высокий риск NMI-UTUC, ранее не получавший БЦЖ, определяемый наличием одного из следующих болезненных состояний:

  • Гистологически подтвержденная уретероскопическая биопсия с клинической стадией Tis (также известной как CIS), Ta или T1 в почечной лоханке. Сопутствующее заболевание мочеточников будет разрешено при полном эндоскопическом лечении.
  • Клиническая стадия Tis подтверждается положительной селективной цитологией высокой степени в сочетании с уретероскопической оценкой, подтверждающей только плоские эритематозные поражения и отсутствие папиллярных опухолей.
• Пациенты должны пройти визуализацию поперечного сечения (КТ или МРТ-урограмму) в течение 3 месяцев после записи в протокол, не демонстрирующую признаков метастазирования или рентгенологических признаков инвазивного заболевания мышц.
• Отказ пациента от цистэктомии и двусторонней тазовой лимфаденэктомии для когорты рака мочевого пузыря T1 или отказ от радикальной нефроуретерэктомии для когорты NMI-UTUC.
• Отсутствие предшествующей внутрипузырной терапии БЦЖ у пациентов из когорты рака мочевого пузыря T1.
• Отсутствие предшествующей лучевой терапии рака мочевого пузыря у пациентов из когорты рака мочевого пузыря T1. Допускается предварительная лучевая терапия рака предстательной железы.
• Статус производительности ECOG 0 или 1.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью, быть хирургически бесплодными или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата (см. раздел 9.5.2). Субъектами детородного возраста являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций более 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• У пациенток не должно быть других инвазивных злокачественных новообразований в течение последних 5 лет (за исключением немеланомного рака кожи, локализованного рака предстательной железы и КИС шейки матки).

• Требуемые исходные лабораторные значения:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л
  • Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • Билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (х ВГН)
  • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 3,0 x ВГН
  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 по формуле CKD-Epi

Критерий исключения:

• Текущий или история мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря или инвазии стромы предстательной железы.
• Нестабильная стенокардия
• Застойная сердечная недостаточность II степени или выше, Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA).
• История инфаркта миокарда в течение 6 мес.
• История инсульта в течение 6 мес.
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
• Наличие любых системных метастазов (например, узловых, висцеральных или центральной нервной системы)
• Серьезное хирургическое вмешательство (кроме ТУР или уретероскопии) в течение 28 дней до исследования
• Беременность (положительный тест на беременность) или кормление грудью
• Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и/или последующего наблюдения
• Предварительная терапия агентом против PD-1, агентом против PD-L1 или другим ингибирующим или стимулирующим агентом, ориентированным на рецептор Т-клеток.
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Известный активный гепатит B или гепатит C
• Получали живые аттенуированные вакцины в течение 30 дней до начала исследуемого лечения. Пациенты также должны согласиться избегать введения живых аттенуированных вакцин во время исследуемого лечения.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных или иммунодепрессивных препаратов. Субъекты с витилиго, диабетом типа I или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронхолитиков, ингаляционных стероидов или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования.

• Известные противопоказания к БЦЖ, определяемые как одно из следующего:

  • Системная реакция гиперчувствительности в анамнезе или фебрильная системная реакция БЦЖ в анамнезе
  • Фебрильная болезнь или стойкая макрогематурия
  • Активный туберкулез
  • Иммуносупрессия из-за врожденного или приобретенного иммунодефицита, сопутствующего иммуносупрессивного заболевания, системной терапии рака или хронической иммуносупрессивной терапии, отличной от местных или ингаляционных кортикостероидов.