A pembrolizumab (MK-3475) és a Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a magas kockázatú T1 nem izom-invazív hólyagrák (NMIBC) és a magas fokú, nem izom-invazív felső traktus urotheliális karcinóma (NMI-) első vonalbeli kezelése UTUC)]

Bevételi kritériumok:

• Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz.
• Szövettanilag igazolt uroteliális rák TURBT-vel az MSK-n a T1-es hólyagrák kohorszban lévő betegeknél, vagy magas fokú citológiával/biopsziával ureteroszkópiával, amelyet MSK-ban végeztek az NMI-UTUC kohorszba tartozó betegeknél.
• TURBT a protokollba való belépéstől számított 6 héten belül az összes papilláris elváltozás teljes reszekciójával a T1 hólyagrák kohorszban lévő betegeknél, és ureteroszkópiával a protokollba való belépéstől számított 6 héten belül, az összes papilláris elváltozás teljes ablációjával ureteroszkópiával vagy antegrád perkután hozzáféréssel az NMI-ben lévő betegek számára. UTUC kohorsz..

• A T1 húgyhólyagrák kohorszba tartozó betegeknek magas kockázatú, BCG-naív, nem izom-invazív urothelrákban kell szenvedniük, amely a következő betegségi állapotok egyikével rendelkezik:

  • T1 a reaging biopszián, plusz a CIS
  • Több (≥ 1) T1 ismétlődés, plusz CIS
  • Multifokális T1 plusz CIS
  • T1b (kiterjedt/mély invázió a lamina propriába) plusz CIS
  • Lymphovascularis invázió plusz CIS
  • T1 variáns szövettannal: beleértve a mikropapilláris, beágyazott variánst, rosszul differenciált, laphám és mirigyes differenciációt (a variáns szövettan jelenléte az MSKCC áttekintésén alapul), plusz CIS.
  • T1 a prosztata húgycső uroteliális karcinómájával (Ta, Tis vagy T1 a prosztata húgycsőben), plusz CIS
  • Nagy (≥3 cm) T1 daganat, plusz CIS

• Az NMI-UTUC kohorszba tartozó betegeknek magas kockázatú, BCG naiv NMI-UTUC-nak kell lenniük, amelyet a következő betegségi állapotok valamelyike ​​határoz meg:

  • Szövettanilag megerősített ureteroszkópos biopszia klinikai stádiumú Tis (más néven CIS), Ta vagy T1 betegséggel a vesemedence területén. Teljes endoszkópos kezelés esetén megengedett az egyidejű ureter betegség.
  • A Tis klinikai stádiuma pozitív, magas fokú szelektív citológiával, ureteroszkópos értékeléssel párosulva, csak lapos eryethemás elváltozásokat és papilláris daganatok hiányát igazolta.
• A protokollba való belépéstől számított 3 hónapon belül a betegeknek keresztmetszeti képalkotást (CT vagy MRI urogram) kell végezniük, amely nem igazolja metasztázisra utaló jeleket vagy izominvazív betegség röntgenvizsgálatát.
• A cystectomia és a kétoldali kismedencei limfadenektómia megtagadása a T1 hólyagrák kohorszban, vagy a radikális nephroureterectomia elutasítása az NMI-UTUC kohorszban.
• Nincs előzetes intravesicalis BCG-terápia a T1 hólyagrák kohorszba tartozó betegeknél.
• A T1 húgyhólyagrák kohorszba tartozó betegek esetében nincs előzetes sugárterápia a hólyagrák miatt. A prosztatarák előzetes sugárkezelése megengedett.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.
• Életkor ≥ 18 év.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük 2 fogamzásgátlási módszer alkalmazására, műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig (hivatkozás a 9.5.2. szakaszban). Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
• A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.
• A betegeknek az elmúlt 5 évben nem lehet más invazív rosszindulatú daganata (kivéve a nem melanómás bőrrákot, a lokalizált prosztatarákot és a méhnyak CIS-ét).

• Szükséges kezdeti laboratóriumi értékek:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Vérlemezkék ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Bilirubin ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese (x ULN)
  • Aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 3,0 x ULN
  • Számított kreatinin-clearance ≥ 30 a CKD-Epi képlet alapján

Kizárási kritériumok:

• Izom-invazív hólyagrák vagy prosztata stromainvázió jelenlegi vagy története.
• Instabil angina
• New York Heart Association (NYHA) II. fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség
• Szívinfarktus anamnézisében 6 hónapon belül
• A stroke előzménye 6 hónapon belül
• Vérzéses diathesis vagy koagulopátia bizonyítéka
• Bármilyen szisztémás metasztázis jelenléte (azaz csomóponti, zsigeri vagy központi idegrendszeri áttétek)
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (kivéve TURBT vagy ureteroszkópia) a vizsgálatot megelőző 28 napon belül
• Terhes (pozitív terhességi teszt) vagy szoptató
• Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
• Képtelenség megfelelni a tanulmányi és/vagy nyomon követési eljárásoknak
• PD-1 ellenes szerrel, PD-L1 ellenes szerrel vagy más, T-sejt receptorra orientált gátló vagy stimuláló szerrel végzett korábbi kezelés
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel
• Az emberi immunhiány vírus (HIV) ismert története
• Ismert aktív hepatitis B vagy Hepatitis C
• Élő attenuált vakcinákat kapott a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 napon belül. A betegeknek bele kell egyezniük abba is, hogy a vizsgálati kezelés során kerüljék az élő, legyengített vakcinákat.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 3 hónapban, vagy dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség, vagy szindróma, amely szisztémás vagy immunszuppresszív szereket igényel. Ez alól a szabály alól kivételt képeznének a vitiligóban, I-es típusú cukorbetegségben szenvedő vagy megoldott gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek. Azokat az alanyokat, akiknél hörgőtágítók, inhalációs szteroidok vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükség, nem zárják ki a vizsgálatból. A hormonpótlásra stabilan hypothyreosisban vagy Sjøgren-szindrómában szenvedő alanyokat nem zárják ki a vizsgálatból.

• A BCG ismert ellenjavallatai, az alábbiak egyikeként definiálva:

  • Az anamnézisben szereplő szisztémás túlérzékenységi reakció vagy lázas szisztémás BCG reakció
  • Lázas betegség vagy tartós hematuria
  • Aktív tuberkulózis
  • Veleszületett vagy szerzett immunhiány, egyidejű immunszuppresszív betegség, szisztémás rákterápia vagy a helyi vagy inhalációs kortikoszteroidoktól eltérő krónikus immunszuppresszív terápia miatti immunszuppresszió