Pembrolizumab (MK-3475) und Bacillus Calmette-Guérin (BCG) als First-Line-Behandlung für Hochrisiko-T1-nicht-muskelinvasiven Blasenkrebs (NMIBC) und hochgradiges nicht-muskelinvasives Urothelkarzinom der oberen Harnwege (NMI- UTUC)]

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
• Histologisch bestätigter Urothelkrebs durch TURBT, durchgeführt bei MSK für Patienten in der T1-Blasenkrebskohorte oder durch hochgradige Zytologie/Biopsie durch Ureteroskopie, durchgeführt bei MSK für Patienten in der NMI-UTUC-Kohorte.
• TURBT innerhalb von 6 Wochen nach Protokolleintrag mit vollständiger Resektion aller papillären Läsionen bei Patienten in der T1-Kohorte mit Blasenkrebs und Ureteroskopie innerhalb von 6 Wochen nach Protokolleintrag mit vollständiger Ablation aller papillären Läsionen mit Ureteroskopie oder durch antegraden perkutanen Zugang für Patienten in der NMI- UTUC-Kohorte..

• Patienten in der T1-Blasenkrebskohorte müssen einen BCG-naiven, nicht muskelinvasiven Urothelkrebs mit hohem Risiko aufweisen, der als einer der folgenden Krankheitszustände definiert ist:

  • T1 bei Restaging-Biopsie plus CIS
  • Mehrere (≥ 1) T1-Rezidive plus CIS
  • Multifokales T1 plus CIS
  • T1b (ausgedehntes/tiefes Eindringen in die Lamina propria) plus CIS
  • Lymphovaskuläre Invasion plus CIS
  • T1 mit abweichender Histologie: einschließlich mikropapillärer, verschachtelter Variante, schlecht differenzierter, Plattenepithel- und Drüsendifferenzierung (das Vorhandensein einer abweichenden Histologie basiert auf der MSKCC-Überprüfung), plus CIS.
  • T1 mit Urothelkarzinom der prostatischen Harnröhre (Ta, Tis oder T1 innerhalb der prostatischen Harnröhre) plus CIS
  • Großer (≥3 cm) T1-Tumor plus CIS

• Patienten in der NMI-UTUC-Kohorte müssen ein BCG-naives NMI-UTUC mit hohem Risiko aufweisen, definiert durch einen der folgenden Krankheitszustände:

  • Histologisch bestätigte ureteroskopische Biopsie im klinischen Stadium Tis (auch bekannt als CIS), Ta oder T1-Erkrankung im Nierenbecken. Eine begleitende Harnleitererkrankung ist zulässig, wenn sie vollständig endoskopisch behandelt wird.
  • Das klinische Stadium wird durch eine positive hochgradige selektive Zytologie in Verbindung mit einer ureteroskopischen Untersuchung bestätigt, die nur flache erythematöse Läsionen und das Fehlen von papillären Tumoren bestätigt.
• Bei den Patienten muss innerhalb von 3 Monaten nach Protokolleintrag eine Querschnittsbildgebung (CT- oder MRT-Urogramm) durchgeführt werden, die keine Hinweise auf Metastasen oder röntgenologische Hinweise auf eine muskelinvasive Erkrankung zeigt.
• Verweigerung der Zystektomie und bilateralen Becken-Lymphadenektomie durch den Patienten in der T1-Blasenkrebs-Kohorte oder Verweigerung der radikalen Nephroureterektomie in der NMI-UTUC-Kohorte.
• Keine vorherige intravesikale BCG-Therapie für Patienten in der T1-Blasenkrebs-Kohorte.
• Keine vorherige Strahlentherapie für Blasenkrebs bei Patienten in der T1-Blasenkrebs-Kohorte. Eine vorherige Strahlentherapie bei Prostatakrebs ist erlaubt.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, chirurgisch steril zu sein oder sich für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments von heterosexuellen Aktivitäten fernzuhalten (Referenzabschnitt 9.5.2). Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Die Patienten dürfen in den letzten 5 Jahren keine anderen invasiven Malignome gehabt haben (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, lokalisiertem Prostatakrebs und CIS des Gebärmutterhalses).

• Erforderliche anfängliche Laborwerte:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (x ULN)
  • Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN
  • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 unter Verwendung der CKD-Epi-Formel

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle oder Vorgeschichte von muskelinvasivem Blasenkrebs oder Prostata-Stroma-Invasion.
• Instabile Angina pectoris
• Dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA).
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten
• Geschichte des Schlaganfalls innerhalb von 6 Monaten
• Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie
• Vorhandensein von systemischen Metastasen (d. h. nodales, viszerales oder zentrales Nervensystem)
• Größerer chirurgischer Eingriff (außer TURBT oder Ureteroskopie) innerhalb von 28 Tagen vor der Studie
• Schwanger (positiver Schwangerschaftstest) oder stillend
• Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Unfähigkeit, Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-Mittel, Anti-PD-L1-Mittel oder einem anderen hemmenden oder stimulierenden Mittel, das auf einen T-Zell-Rezeptor ausgerichtet ist
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV)
• Bekannte aktive Hepatitis B oder Hepatitis C
• Erhaltene attenuierte Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Die Patienten müssen auch zustimmen, attenuierte Lebendimpfstoffe während der Studienbehandlung zu vermeiden.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Vitiligo, Diabetes Typ I oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer durch Hormonersatz stabilen Hypothyreose oder Sjøgren-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen.

• Bekannte Kontraindikationen für BCG, definiert als eine der folgenden:

  • Vorgeschichte einer systemischen Überempfindlichkeitsreaktion oder Vorgeschichte einer fieberhaften systemischen BCG-Reaktion
  • Fieberhafte Erkrankung oder anhaltende grobe Hämaturie
  • Aktive Tuberkulose
  • Immunsuppression aufgrund angeborener oder erworbener Immunschwäche, gleichzeitiger immunsuppressiver Erkrankung, systemischer Krebstherapie oder chronischer immunsuppressiver Therapie außer topischen oder inhalativen Kortikosteroiden