Pembrolizumab (MK-3475) y Bacillus Calmette-Guérin (BCG) como tratamiento de primera línea para el cáncer de vejiga no muscularmente invasivo (NMIBC) T1 de alto riesgo y el carcinoma urotelial del tracto superior no muscularmente invasivo de alto grado (NMI- UTUC)]

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Cáncer urotelial histológicamente confirmado por TURBT realizado en MSK para pacientes en la cohorte de cáncer de vejiga T1 o por citología/biopsia de alto grado por ureteroscopia realizada en MSK para pacientes en la cohorte NMI-UTUC.
• TURBT dentro de las 6 semanas posteriores al ingreso del protocolo con resección completa de todas las lesiones papilares para pacientes en la cohorte de cáncer de vejiga T1 y ureteroscopia dentro de las 6 semanas posteriores al ingreso del protocolo con ablación completa de todas las lesiones papilares con ureteroscopia o mediante acceso percutáneo anterógrado para pacientes en el NMI- cohorte UTUC..

• Los pacientes en la cohorte de cáncer de vejiga T1 deben tener cáncer urotelial no músculo-invasivo de alto riesgo, sin tratamiento previo con BCG, definido como uno de los siguientes estados de enfermedad:

  • T1 en biopsia de reestadificación, más CIS
  • Múltiples (≥ 1) recurrencias T1, más CIS
  • Multifocal T1 más CIS
  • T1b (invasión extensa/profunda de la lámina propia) más CIS
  • Invasión linfovascular más CIS
  • T1 con variante histológica: incluida la diferenciación micropapilar, variante anidada, escasamente diferenciada, escamosa y glandular (la presencia de variante histológica se basará en la revisión del MSKCC), más CIS.
  • T1 con carcinoma urotelial de uretra prostática (Ta, Tis o T1 dentro de la uretra prostática), más CIS
  • Tumor T1 grande (≥3 cm), más CIS

• Los pacientes en la cohorte NMI-UTUC deben tener NMI-UTUC de alto riesgo, sin tratamiento previo con BCG, definido por tener uno de los siguientes estados de enfermedad:

  • Biopsia ureteroscópica confirmada histológicamente con estadio clínico Tis (también conocido como CIS), Ta o enfermedad T1 en la pelvis renal. Se permitirá la enfermedad ureteral concomitante si se trata completamente endoscópicamente.
  • El estadio clínico Ti se confirma por una citología selectiva de alto grado positiva, junto con una evaluación ureteroscópica, que confirma solo lesiones eritematosas planas y la ausencia de tumores papilares.
• Los pacientes deben tener imágenes de cortes transversales (TC o urografía por resonancia magnética) dentro de los 3 meses posteriores al ingreso del protocolo que demuestren que no hay evidencia de metástasis o evidencia radiográfica de enfermedad muscular invasiva.
• Negativa del paciente a cistectomía y linfadenectomía pélvica bilateral para la cohorte de cáncer de vejiga T1, o negativa a nefroureterectomía radical para la cohorte NMI-UTUC.
• Sin tratamiento previo con BCG intravesical para pacientes en la cohorte de cáncer de vejiga T1.
• Sin radioterapia previa para el cáncer de vejiga para pacientes en la cohorte de cáncer de vejiga T1. Se permite la radioterapia previa para el cáncer de próstata.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Edad ≥ 18 años.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos, ser estériles quirúrgicamente o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio (consulte la sección 9.5.2). Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación durante más de 1 año.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Los pacientes no deben tener otras neoplasias malignas invasivas en los últimos 5 años (con la excepción de cánceres de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado y CIS del cuello uterino).

• Valores de laboratorio iniciales requeridos:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (x LSN)
  • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 x LSN
  • Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 utilizando la fórmula CKD-Epi

Criterio de exclusión:

• Actual o Historial de cáncer de vejiga con invasión muscular o invasión del estroma prostático.
• angina inestable
• Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor según la New York Heart Association (NYHA)
• Antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses
• Antecedentes de accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
• Presencia de cualquier metástasis sistémica (es decir, ganglionar, visceral o del sistema nervioso central)
• Procedimiento quirúrgico mayor (que no sea TURBT o ureteroscopia) dentro de los 28 días anteriores al estudio
• Embarazada (prueba de embarazo positiva) o lactante
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento
• Terapia previa con un agente anti-PD-1, agente anti-PD-L1 u otro agente inhibidor o estimulante orientado hacia un receptor de células T
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Hepatitis B o hepatitis C activa conocida
• Recibió vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes también deben aceptar evitar las vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento del estudio.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere agentes sistémicos o inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo, diabetes tipo I o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjøgren no serán excluidos del estudio.

• Contraindicaciones conocidas de BCG, definidas como una de las siguientes:

  • Antecedentes de reacción de hipersensibilidad sistémica o antecedentes de reacción BCG sistémica febril
  • Enfermedad febril o hematuria macroscópica persistente
  • Tuberculosis activa
  • Inmunosupresión debida a inmunodeficiencia congénita o adquirida, enfermedad inmunosupresora concurrente, terapia contra el cáncer sistémico o terapia inmunosupresora crónica distinta de los corticosteroides tópicos o inhalados