Le pembrolizumab (MK-3475) et le bacille de Calmette-Guérin (BCG) comme traitement de première ligne du cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire T1 à haut risque (NMIBC) et du carcinome urothélial du tractus supérieur non invasif sur le muscle de haut grade (NMI- TUUC)]

Critère d'intégration:

• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Cancer urothélial histologiquement confirmé par TURBT réalisé au MSK pour les patients de la cohorte T1 cancer de la vessie ou par cytologie/biopsie de haut grade par urétéroscopie réalisée au MSK pour les patients de la cohorte NMI-UTUC.
• TURBT dans les 6 semaines suivant l'entrée du protocole avec résection complète de toutes les lésions papillaires pour les patients de la cohorte T1 du cancer de la vessie et urétéroscopie dans les 6 semaines suivant l'entrée du protocole avec ablation complète de toutes les lésions papillaires avec urétéroscopie ou par accès percutané antérograde pour les patients du NMI- Cohorte UTUC..

• Les patients de la cohorte T1 du cancer de la vessie doivent avoir un cancer urothélial non invasif musculaire à haut risque, naïf de BCG, défini comme ayant l'un des états pathologiques suivants :

  • T1 sur biopsie de restadification, plus CIS
  • Récidives multiples (≥ 1) en T1, plus CIS
  • Multifocal T1 plus CIS
  • T1b (invasion étendue/profonde de la lamina propria) plus CIS
  • Invasion lymphovasculaire plus CIS
  • T1 avec histologie variante : y compris micropapillaire, variante imbriquée, différenciation peu différenciée, squameuse et glandulaire (la présence d'une histologie variante sera basée sur l'examen du MSKCC), plus CIS.
  • T1 avec carcinome urothélial de l'urètre prostatique (Ta, Tis ou T1 dans l'urètre prostatique), plus CIS
  • Tumeur T1 volumineuse (≥ 3 cm), plus CIS

• Les patients de la cohorte NMI-UTUC doivent avoir un NMI-UTUC à haut risque, naïf de BCG, défini par l'un des états pathologiques suivants :

  • Biopsie urétéroscopique confirmée histologique avec stade clinique Tis (également connu sous le nom de CIS), Ta ou T1 dans le bassinet rénal. Une maladie urétérale concomitante sera autorisée si elle est complètement traitée par endoscopie.
  • Le stade clinique est confirmé par une cytologie sélective de haut grade positive, couplée à une évaluation urétéroscopique, ne confirmant que des lésions érythémateuses planes et l'absence de tumeurs papillaires.
• Les patients doivent avoir une imagerie en coupe (CT ou IRM urogramme) dans les 3 mois suivant l'entrée dans le protocole ne démontrant aucune preuve de métastase ou de preuve radiographique de maladie invasive musculaire.
• Refus patient de cystectomie et lymphadénectomie pelvienne bilatérale pour la cohorte T1 cancer de la vessie, ou refus de néphrourétérectomie radicale pour la cohorte NMI-UTUC.
• Aucun traitement antérieur par BCG intravésical pour les patients de la cohorte T1 du cancer de la vessie.
• Aucune radiothérapie antérieure pour le cancer de la vessie pour les patients de la cohorte T1 du cancer de la vessie. Une radiothérapie antérieure pour le cancer de la prostate est autorisée.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Âge ≥ 18 ans.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception, être chirurgicalement stériles ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (référence section 9.5.2). Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis plus d'un an.
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Les patientes ne doivent pas avoir d'autres tumeurs malignes invasives au cours des 5 dernières années (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes, du cancer localisé de la prostate et du CIS du col de l'utérus).

• Valeurs de laboratoire initiales requises :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (x LSN)
  • Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3,0 x LSN
  • Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 à l'aide de la formule CKD-Epi

Critère d'exclusion:

• Actuel ou antécédent de cancer de la vessie invasif musculaire ou d'invasion stromale prostatique.
• Une angine instable
• Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA)
• Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois
• Antécédents d'AVC dans les 6 mois
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
• Présence de métastases systémiques (c.-à-d. système nerveux nodal, viscéral ou central)
• Intervention chirurgicale majeure (autre que TURBT ou urétéroscopie) dans les 28 jours précédant l'étude
• Enceinte (test de grossesse positif) ou allaitante
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et/ou de suivi
• Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, un agent anti-PD-L1 ou un autre agent inhibiteur ou stimulateur orienté vers un récepteur des lymphocytes T
• Infection active nécessitant un traitement systémique
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Hépatite B ou hépatite C active connue
• A reçu des vaccins vivants atténués dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude. Les patients doivent également accepter d'éviter les vaccins vivants atténués pendant le traitement de l'étude.
• A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des agents systémiques ou immunosuppresseurs. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète de type I ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs, de stéroïdes inhalés ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjøgren ne seront pas exclus de l'étude.

• Contre-indications connues au BCG, définies comme l'une des suivantes :

  • Antécédents de réaction d'hypersensibilité systémique ou antécédents de réaction systémique fébrile au BCG
  • Maladie fébrile ou hématurie macroscopique persistante
  • Tuberculose active
  • Immunosuppression due à un déficit immunitaire congénital ou acquis, à une maladie immunosuppressive concomitante, à un traitement systémique contre le cancer ou à un traitement immunosuppresseur chronique autre que les corticostéroïdes topiques ou inhalés