Pembrolizumab (MK-3475) i Bacillus Calmette-Guérin (BCG) jako leczenie pierwszego rzutu nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego T1 wysokiego ryzyka (NMIBC) i nieinwazyjnego raka górnych dróg moczowych o wysokim stopniu złośliwości (NMI- UTUC)]

Kryteria przyjęcia:

• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
• Histologicznie potwierdzony rak urotelialny za pomocą TURBT wykonanego w MSK dla pacjentów z kohorty raka pęcherza moczowego T1 lub za pomocą cytologii/biopsji wysokiego stopnia za pomocą ureteroskopii wykonanej w MSK dla pacjentów z kohorty NMI-UTUC.
• TURBT w ciągu 6 tygodni od wpisania do protokołu z całkowitą resekcją wszystkich zmian brodawkowatych u pacjentów w kohorcie T1 raka pęcherza moczowego i ureteroskopią w ciągu 6 tygodni od wpisania do protokołu z całkowitą ablacją wszystkich zmian brodawkowatych za pomocą ureteroskopii lub przez dostęp przezskórny z góry u pacjentów w NMI- kohorta UTUC..

• Pacjenci z kohorty raka pęcherza moczowego T1 muszą mieć wysokiego ryzyka, nieleczonego wcześniej BCG, nieinwazyjnego raka urotelialnego, zdefiniowanego jako jeden z następujących stanów chorobowych:

  • T1 na powtórnej biopsji plus CIS
  • Wielokrotne (≥ 1) nawroty T1 plus CIS
  • Wieloogniskowa T1 plus CIS
  • T1b (rozległa/głęboka inwazja na blaszkę właściwą) plus CIS
  • Inwazja naczyń limfatycznych plus CIS
  • T1 z wariantem histologicznym: w tym mikrobrodawkowym, wariantem zagnieżdżonym, słabo zróżnicowanym, płaskonabłonkowym i różnicowaniem gruczołowym (obecność wariantu histologicznego będzie oparta na przeglądzie MSKCC), plus CIS.
  • T1 z rakiem urotelialnym cewki sterczowej (Ta, Tis lub T1 w cewce sterczowej) plus CIS
  • Duży (≥3 cm) guz T1 plus CIS

• Pacjenci w kohorcie NMI-UTUC muszą być narażeni na wysokie ryzyko NMI-UTUC bez BCG, co definiuje się jako występowanie jednego z następujących stanów chorobowych:

  • Potwierdzona histologicznie biopsja ureteroskopowa ze stopniem klinicznym choroby Tis (znanej również jako CIS), Ta lub T1 w miedniczce nerkowej. Współistniejąca choroba moczowodu będzie dozwolona, ​​jeśli zostanie całkowicie wyleczona endoskopowo.
  • Stopień zaawansowania klinicznego Potwierdza to dodatni wynik cytologii selektywnej wysokiego stopnia, połączony z oceną ureteroskopową, potwierdzającą jedynie płaskie zmiany rumieniowe i brak guzów brodawkowatych.
• Pacjenci muszą mieć wykonane badanie obrazowe przekrojowe (urogram CT lub MRI) w ciągu 3 miesięcy od wpisu do protokołu, które nie wykaże obecności przerzutów ani radiologicznych objawów inwazyjnej choroby mięśni.
• Odmowa pacjenta na cystektomię i obustronną limfadenektomię miednicy w kohorcie T1 z rakiem pęcherza moczowego lub odmowa radykalnej nefroureterektomii w kohorcie NMI-UTUC.
• Brak wcześniejszego dopęcherzowego leczenia BCG u pacjentów z rakiem pęcherza moczowego T1.
• Brak wcześniejszej radioterapii raka pęcherza moczowego u pacjentów z kohorty raka pęcherza T1. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia raka prostaty.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń, być chirurgicznie bezpłodne lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku (patrz sekcja 9.5.2). Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez ponad 1 rok.
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.
• Pacjentki nie mogą chorować na inne inwazyjne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry, miejscowego raka gruczołu krokowego i CIS szyjki macicy).

• Wymagane początkowe wartości laboratoryjne:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Bilirubina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (x GGN)
  • Transaminaza asparaginianowa (AspAT) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 x GGN
  • Klirens kreatyniny ≥ 30 obliczono za pomocą wzoru CKD-Epi

Kryteria wyłączenia:

• Obecny lub przebyty w przeszłości rak pęcherza moczowego naciekający mięśnie lub naciekający podścielisko gruczołu krokowego.
• Niestabilna dławica piersiowa
• Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA).
• Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy
• Historia udaru w ciągu 6 miesięcy
• Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii
• Obecność jakichkolwiek przerzutów ogólnoustrojowych (tj. do węzłów chłonnych, trzewnych lub ośrodkowego układu nerwowego)
• Poważny zabieg chirurgiczny (inny niż TURBT lub ureteroskopia) w ciągu 28 dni przed badaniem
• Ciąża (pozytywny test ciążowy) lub karmiąca
• Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i/lub obserwacji
• Wcześniejsza terapia środkiem anty-PD-1, środkiem anty-PD-L1 lub innym środkiem hamującym lub stymulującym ukierunkowanym na receptor limfocytów T
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
• Znane czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C
• Otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci muszą również wyrazić zgodę na unikanie żywych atenuowanych szczepionek podczas leczenia w ramach badania.
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający leków ogólnoustrojowych lub immunosupresyjnych. Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą. Osoby, które wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela, sterydów wziewnych lub miejscowych zastrzyków sterydowych, nie będą wykluczone z badania. Osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjøgrena nie będą wykluczane z badania.

• Znane przeciwwskazania do BCG, zdefiniowane jako jedno z poniższych:

  • Historia ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości lub gorączkowej ogólnoustrojowej reakcji BCG w wywiadzie
  • Choroba przebiegająca z gorączką lub uporczywy krwiomocz
  • Aktywna gruźlica
  • Immunosupresja spowodowana wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności, współistniejącą chorobą immunosupresyjną, ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową lub przewlekłą terapią immunosupresyjną inną niż miejscowe lub wziewne kortykosteroidy