Pembrolizumab (MK-3475) e Bacillus Calmette-Guérin (BCG) come trattamento di prima linea per il carcinoma della vescica non muscolo-invasivo T1 ad alto rischio (NMIBC) e il carcinoma uroteliale del tratto superiore non muscolo-invasivo ad alto grado (NMI- UTUC)]

Criterio di inclusione:

• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
• Cancro uroteliale istologicamente confermato mediante TURBT eseguito presso MSK per i pazienti nella coorte di carcinoma della vescica T1 o mediante citologia / biopsia di alto grado mediante ureteroscopia eseguita presso MSK per i pazienti nella coorte NMI-UTUC.
• TURBT entro 6 settimane dall'entrata nel protocollo con resezione completa di tutte le lesioni papillari per i pazienti nella coorte di carcinoma della vescica T1 e ureteroscopia entro 6 settimane dall'entrata nel protocollo con ablazione completa di tutte le lesioni papillari con ureteroscopia o tramite accesso percutaneo anterogrado per i pazienti nella NMI- Coorte UTUC..

• I pazienti nella coorte di carcinoma della vescica T1 devono avere un carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo ad alto rischio, naïve al BCG, definito come affetto da uno dei seguenti stati patologici:

  • T1 alla biopsia di ristadiazione, più CIS
  • Recidive multiple (≥ 1) T1, più CIS
  • T1 multifocale più CIS
  • T1b (invasione estesa/profonda nella lamina propria) più CIS
  • Invasione linfovascolare più CIS
  • T1 con variante istologica: inclusa differenziazione micropapillare, variante nidificata, scarsamente differenziata, squamosa e ghiandolare (la presenza di variante istologica sarà basata sulla revisione MSKCC), più CIS.
  • T1 con carcinoma uroteliale dell'uretra prostatica (Ta, Tis o T1 all'interno dell'uretra prostatica), più CIS
  • Tumore T1 grande (≥3 cm), più CIS

• I pazienti nella coorte NMI-UTUC devono essere ad alto rischio, NMI-UTUC naïve al BCG, definiti dalla presenza di uno dei seguenti stati patologici:

  • Biopsia ureteroscopica confermata istologicamente con malattia in stadio clinico Tis (noto anche come CIS), Ta o T1 nella pelvi renale. La concomitante malattia ureterale sarà consentita se trattata completamente per via endoscopica.
  • Lo stadio clinico Ti è confermato da una citologia selettiva di alto grado positiva, unita alla valutazione ureteroscopica, che conferma solo lesioni eritematose piatte e l'assenza di tumori papillari.
• I pazienti devono sottoporsi a imaging in sezione trasversale (urografia TC o RM) entro 3 mesi dall'entrata nel protocollo che non dimostri alcuna evidenza di metastasi o evidenza radiografica di malattia muscolo invasiva.
• Rifiuto del paziente della cistectomia e della linfoadenectomia pelvica bilaterale per la coorte di carcinoma della vescica T1 o rifiuto della nefroureterectomia radicale per la coorte NMI-UTUC.
• Nessuna precedente terapia con BCG intravescicale per i pazienti nella coorte di carcinoma della vescica T1.
• Nessuna precedente radioterapia per il cancro alla vescica per i pazienti nella coorte di cancro alla vescica T1. È consentita la precedente radioterapia per il cancro alla prostata.
• Performance status ECOG di 0 o 1.
• Età ≥ 18 anni.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite, essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (fare riferimento alla sezione 9.5.2). I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
• I pazienti non devono avere altri tumori maligni invasivi negli ultimi 5 anni (ad eccezione di tumori cutanei non melanoma, carcinoma prostatico localizzato e CIS della cervice).

• Valori di laboratorio iniziali richiesti:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Piastrine ≥ 100 x 10^9/L
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (x ULN)
  • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN
  • Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 utilizzando la formula CKD-Epi

Criteri di esclusione:

• Attuale o anamnesi di carcinoma vescicale muscolo invasivo o invasione stromale prostatica.
• Angina instabile
• Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
• Storia di infarto del miocardio entro 6 mesi
• Storia di ictus entro 6 mesi
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia
• Presenza di qualsiasi metastasi sistemica (cioè, nodale, viscerale o del sistema nervoso centrale)
• Procedura chirurgica maggiore (diversa da TURBT o ureteroscopia) entro 28 giorni prima dello studio
• Incinta (test di gravidanza positivo) o in allattamento
• Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e/o di follow-up
• Terapia precedente con un agente anti-PD-1, un agente anti-PD-L1 o un altro agente inibitorio o stimolante orientato verso un recettore delle cellule T
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Epatite attiva nota B o epatite C
• - Ricevuti vaccini vivi attenuati entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti devono inoltre accettare di evitare vaccini vivi attenuati durante il trattamento in studio.
• Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede agenti sistemici o immunosoppressori. I soggetti con vitiligine, diabete di tipo I o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori, steroidi per via inalatoria o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjøgren non saranno esclusi dallo studio.

• Controindicazioni note al BCG, definite come una delle seguenti:

  • Storia di reazione di ipersensibilità sistemica o storia di reazione febbrile sistemica al BCG
  • Malattia febbrile o ematuria macroscopica persistente
  • Tubercolosi attiva
  • Immunosoppressione dovuta a deficienza immunitaria congenita o acquisita, malattia immunosoppressiva concomitante, terapia oncologica sistemica o terapia immunosoppressiva cronica diversa dai corticosteroidi topici o inalatori