Studie TAK-981 u lidí s pokročilými solidními nádory nebo rakovinou v imunitním systému

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

3. Populace pro fázi 1 eskalace dávky:

   • Má histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé (lokální regionálně recidivující, které nelze kurativní terapií) nebo metastatické solidní nádory, které nemají žádnou standardní terapeutickou možnost s prokázaným klinickým přínosem, netolerují je nebo je odmítly. NEBO
   • Má relabující/refrakterní lymfom, který není přístupný terapii s prokázaným klinickým přínosem nebo kteří ji netolerují nebo ji odmítají. Účastníci s lymfomy nízkého stupně, jako je FL, malý lymfocytární lymfom, lymfoplasmacytoidní lymfom a lymfomy marginální zóny, nemusí vyčerpat veškerou dostupnou terapii. Tito účastníci mohou být zařazeni po selhání alespoň 2 předchozích systémových terapií za předpokladu, že není okamžitá potřeba cytoredukce. V těchto případech účastníci, kteří potřebují okamžitou léčbu nádoru, nejsou způsobilí pro tuto studii.

4. Populace pro kohorty expanze dávky ve fázi 2:

   o Histologicky nebo cytologicky zdokumentovaný pokročilý (metastatický a/nebo neresekovatelný) karcinom, jak je uvedeno níže, který je nevyléčitelný a u kterého předchozí standardní léčba první volby selhala: Poznámka: Předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba zahrnutá do počáteční léčby nemusí být zvažována léčba SOC první nebo pozdější linie, pokud taková léčba nebyla dokončena méně než 12 měsíců před aktuální recidivou nádoru.

   o Neskvamózní NSCLC, který progredoval do 1 předchozí terapie obsahující inhibitory systémového imunitního kontrolního bodu (CPI)/anti-PD-(1/L1) a ne více než 2 linie terapie. Účastníci nesměli vykazovat známky progrese nádoru během prvních 5 měsíců léčby první linií terapie obsahující CPI/anti-PD-(1/L1) (kohorta A).

   Poznámka: Účastníci se známými řídícími mutacemi/genomovými aberacemi (příklad – receptor epidermálního růstového faktoru [EGFR], mutace protoonkogenu B-Raf V600E [BRAF V600E] a senzibilizující mutace protoonkogenu ROS 1 [ROS1], neurotrofní receptor tyrosinkináza Fúze genů [NRTK] a přeuspořádání kinázy anaplastického lymfomu [ALK] musí také vykazovat progresivní onemocnění po léčbě komerčně dostupnou cílenou terapií.

   o CPI-naivní rakovina děložního čípku (skvamocelulární karcinom, adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku), účastníci, kteří dříve podstoupili ne více než 1 systémovou linii terapie recidivujícího karcinomu děložního hrdla nebo stadia IVB (skupina B).

   Poznámka: Následující cervikální tumory nejsou vhodné: minimální odchylka/adenoma malignum, adenokarcinom žaludku, karcinom z jasných buněk a mezonefrický karcinom. Histologické potvrzení původního primárního nádoru je vyžadováno prostřednictvím zprávy o patologii.

   Poznámka: Léčba první linie musí sestávat z dubletu obsahujícího platinu. Chemoterapie podávaná současně s primárním ozařováním (např. týdenní cisplatina) se nepočítá jako systémová chemoterapie.

   o CPI-naivní účastníci MSS-CRC, kteří nepokročili ve více než 3 režimech chemoterapie (kohorta C).

   Poznámka: Účastníci musí být předem léčeni režimy obsahujícími fluoropyrimidin, oxaliplatinu a irinotekan, pokud je to indikováno.

   • Recidivující/refrakterní DLBCL progredoval nebo relaboval po předchozí terapii CAR T buňkami, která byla schválena zdravotnickým úřadem pro léčbu DLBCL (kohorta D).
   • Relapsující/refrakterní DLBCL, která progredovala nebo relabovala po alespoň 2, ale ne více než 3 předchozích liniích systémové terapie a nebyla předtím léčena buněčnou terapií. Alespoň jedna předchozí linie terapie musí zahrnovat terapii cílenou na CD20 (kohorta E).
   • Recidivující/refrakterní FL, která progredovala nebo relabovala po nejméně 2, ale ne více než 3 předchozích liniích systémové terapie. Alespoň 1 předchozí linie terapie musí zahrnovat terapii cílenou na CD20 (kohorta F).

5. Pouze ve fázi 2 mít alespoň 1 radiologicky měřitelnou lézi na základě RECIST v1.1 pro účastníky se solidními nádory nebo luganskými kritérii pro lymfom. Nádorové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.

   Poznámka: Ve fázi 2 fáze 1 mějte další léze pro biopsii před léčbou a během léčby.

6. Ve fázi 2 fáze 1, ochotný souhlasit s povinnou biopsií nádoru před léčbou a během léčby.

   Poznámka: U čerstvých biopsií nádoru musí být léze přístupná pro provedení biopsie podle posouzení zkoušejícího.

7. Je ochoten poskytnout archivní vzorek nádorové tkáně, pokud je k dispozici.
8. Přiměřená rezerva kostní dřeně a funkce ledvin a jater.
9. Obnovené na stupeň 1 nebo výchozí stav nebo zjištěné jako následky všech toxických účinků předchozí terapie (kromě alopecie, neuropatie nebo autoimunitních endokrinopatií se stabilní endokrinní substituční terapií, parametry kostní dřeně [jakýkoli stupeň 1 nebo 2 povolen, pokud přímo souvisí s postižením kostní dřeně ).
10. Souhlasil s podstoupením sériových kožních biopsií (pouze se zvyšováním dávky).
11. Vhodný žilní přístup pro bezpečné podávání léčiva a odběr vzorků PK a farmakodynamiky požadovaných studií.

12. Ženy ve fertilním věku účastnící se této studie by se měly vyvarovat otěhotnění a mužští účastníci by se měli vyvarovat oplodnění partnerky. Nesterilizované účastnice v reprodukčním věku a mužští účastníci by měli používat účinné metody antikoncepce po definovaná období během studie a po léčbě, jak je uvedeno níže. Účastnice musí splňovat 1 z následujících podmínek:

    • Postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, popř
    • Chirurgicky sterilní, popř
    • Pokud jsou ve fertilním věku, dohodněte se na současném praktikování 1 vysoce účinné metody a 1 další účinné (bariérové) metody antikoncepce, a to od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) do 6 měsíců po poslední dávce studijní lék, popř
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka. (Pravidelná abstinence [příklad, kalendář, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)

13. Mužští účastníci, i když jsou chirurgicky sterilizováni (to znamená stav po vazektomii), musí souhlasit s 1 z následujících:

    • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku, nebo
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka. (Pravidelná abstinence [příklad, kalendář, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)

Kritéria vyloučení:

1. Fáze 1 eskalace dávky a fáze 2 expanze léčby rakoviny:

   o Podstoupil léčbu systémovou protinádorovou léčbou nebo hodnocenými produkty během 14 dnů před první dávkou studovaného léku nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.

   Poznámka: Nízké dávky steroidů (perorální prednison nebo ekvivalent ≤ 20 mg denně), hormonální léčba rakoviny prostaty nebo rakoviny prsu (jako adjuvantní léčba) a léčba bisfosfonáty a receptorovým aktivátorem inhibitorů nukleárního faktoru kappa-Β ligand (RANKL) jsou povoleny.

   o Podstoupil prodlouženou polní radioterapii ≤ 4 týdny před zahájením léčby (≤ 2 týdny pro omezené ozařování v terénu pro paliaci) a který se nezotavil na stupeň 1 nebo výchozí úroveň z vedlejších účinků takové terapie (s výjimkou alopecie).

2. ≤ 6 měsíců před první dávkou v anamnéze: městnavé srdeční selhání, stupeň III nebo IV podle New York Heart Association, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, nestabilní symptomatická ischemická choroba srdeční, těžká nekompenzovaná hypertenze navzdory vhodné léčbě, pokračující symptomatické srdeční arytmie >Stupeň 2, plicní embolie nebo symptomatické cerebrovaskulární příhody nebo jakýkoli jiný závažný srdeční stav (příklad perikardiální výpotek nebo restriktivní kardiomyopatie). Chronická fibrilace síní při stabilní antikoagulační léčbě je povolena.
3. Základní prodloužení intervalu QT pomocí korekční metody Fridericia (QTcF) (příklad, opakovaný průkaz intervalu QTcF > 480 milisekund (ms), vrozený syndrom dlouhého QT v anamnéze nebo torsades de pointes).
4. Psychiatrické onemocnění/sociální okolnosti, které by omezovaly shodu s požadavky studie a podstatně zvyšovaly riziko nežádoucích příhod (AE) nebo omezovaly schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
5. Přiznání nebo důkaz užívání nelegálních drog, zneužívání drog nebo alkoholu.
6. Autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu v anamnéze.
7. Anamnéza imunitně souvisejících AE souvisejících s léčbou inhibitory imunitního kontrolního bodu, které vyžadovaly přerušení léčby.
8. Anamnéza neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo anamnéza intersticiálního plicního onemocnění.
9. Má známky aktivní, neinfekční pneumonitidy.
10. Mít významnou aktivní infekci.
11. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo jakékoli jiné relevantní vrozené nebo získané imunodeficience.
12. Známá virová nálož povrchového antigenu viru hepatitidy B (HBV) séropozitivní nebo detekovatelná infekce virem hepatitidy C. Poznámka: Účastníci, kteří mají pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B nebo protilátku proti povrchovému antigenu hepatitidy B, se mohou zapsat, ale musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž hepatitidy B.
13. Přijímání nebo vyžadující trvalé užívání léků, o kterých je známo, že jsou silnými nebo středně silnými inhibitory a induktory cytochromu P-450 3A4/5 (CYP3A4/5) nebo jsou silnými inhibitory permeabilního glykoproteinu (P-gp). Pro účast v této studii by účastníci měli přerušit užívání takových látek po dobu nejméně 2 týdnů (1 týden u inhibitorů CYP3A4/5 a P-gp) před podáním dávky TAK-981.
14. Účastník vyžaduje užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval (pouze během fáze 1).
15. Historie alogenní transplantace tkáně nebo pevného orgánu.
16. Druhá malignita během předchozích 3 let, kromě léčených bazocelulárních nebo lokalizovaných spinocelulárních karcinomů kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty, karcinomu děložního hrdla in situ, resekovaných kolorektálních adenomatózních polypů, karcinomu prsu in situ nebo jiného zhoubného nádoru, pro který účastník není na aktivní protinádorové léčbě .
17. Účastnice, které kojí a kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou studovaného léku.