Uno studio su TAK-981 nelle persone con tumori solidi avanzati o tumori nel sistema immunitario

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti maschi o femmine adulti ≥18 anni.
2. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.

3. Popolazione per l'escalation della dose di Fase 1:

   • Ha istologicamente o citologicamente confermato tumori solidi avanzati (ricorrenti regionali locali non suscettibili di terapia curativa) o metastatici che non hanno un'opzione terapeutica standard con un comprovato beneficio clinico, sono intolleranti o li hanno rifiutati. O
   • Ha un linfoma recidivato/refrattario non suscettibile di terapie con comprovato beneficio clinico o che ne è intollerante o che le rifiuta. I partecipanti con linfomi di basso grado come FL, piccolo linfoma linfocitico, linfoma linfoplasmocitoide e linfomi della zona marginale potrebbero non aver bisogno di esaurire tutta la terapia disponibile. Questi partecipanti possono essere arruolati dopo il fallimento di almeno 2 precedenti terapie sistemiche, a condizione che non vi sia un'immediata necessità di citoriduzione. In questi casi, i partecipanti che necessitano di una terapia immediata per la massa tumorale non sono idonei per questo studio.

4. Popolazione per le coorti di espansione della dose di Fase 2:

   o Ha un cancro avanzato (metastatico e/o non resecabile) documentato istologicamente o citologicamente come elencato di seguito, che è incurabile e per il quale il precedente trattamento standard di prima linea ha fallito: Nota: la precedente terapia neoadiuvante o adiuvante inclusa nel trattamento iniziale non può essere presa in considerazione trattamento SOC di prima o successiva linea a meno che tali trattamenti non siano stati completati meno di 12 mesi prima dell'attuale recidiva tumorale.

   o NSCLC non squamoso che è progredito a 1 precedente terapia contenente inibitori del checkpoint immunitario sistemico (CPI)/anti-PD-(1/L1) e non più di 2 linee di terapia. I partecipanti non devono aver mostrato evidenza di progressione del tumore durante i primi 5 mesi di trattamento con terapia di prima linea contenente CPI/anti-PD-(1/L1) (coorte A).

   Nota: partecipanti con mutazioni driver note/aberrazioni genomiche (esempio: recettore del fattore di crescita epidermico [EGFR], mutazione del proto-oncogene B-Raf V600E [BRAF V600E] e mutazioni sensibilizzanti del proto-oncogene 1 [ROS1] del ROS, tirosina chinasi del recettore neurotrofico [NRTK] e riarrangiamenti della chinasi del linfoma anaplastico [ALK]) devono anche aver mostrato una progressione della malattia dopo il trattamento con una terapia mirata disponibile in commercio.

   o Partecipanti con carcinoma cervicale naïve al CPI (carcinoma a cellule squamose, carcinoma adenosquamoso o adenocarcinoma della cervice) che hanno ricevuto non più di 1 precedente linea sistemica di terapia per carcinoma cervicale ricorrente o in stadio IVB (coorte B).

   Nota: i seguenti tumori cervicali non sono ammissibili: deviazione minima/adenoma maligno, adenocarcinoma di tipo gastrico, carcinoma a cellule chiare e carcinoma mesonefrico. È richiesta la conferma istologica del tumore primario originale tramite referto patologico.

   Nota: il trattamento di prima linea doveva consistere in un doppietto contenente platino. La chemioterapia somministrata in concomitanza con la radioterapia primaria (ad esempio il cisplatino settimanale) non è considerata un regime chemioterapico sistemico.

   o Partecipanti MSS-CRC naïve al CPI che hanno progredito con non più di 3 regimi chemioterapici (coorte C).

   Nota: i partecipanti devono aver ricevuto un trattamento precedente con regimi contenenti fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan, se indicato.

   • DLBCL recidivato/refrattario progredito o recidivato dopo una precedente terapia con cellule CAR T che ha ricevuto l'approvazione da parte di un'autorità sanitaria per il trattamento del DLBCL (coorte D).
   • DLBCL recidivato/refrattario che è progredito o recidivato dopo almeno 2 ma non più di 3 linee precedenti di terapia sistemica e non ha ricevuto una precedente terapia cellulare. Almeno una precedente linea di terapia deve aver incluso una terapia mirata al CD20 (coorte E).
   • FL recidivato/refrattario che è progredito o recidivato dopo almeno 2 ma non più di 3 linee precedenti di terapia sistemica. Almeno 1 precedente linea di terapia deve aver incluso una terapia mirata al CD20 (coorte F).

5. Solo nella fase 2, avere almeno 1 lesione radiologicamente misurabile basata su RECIST v1.1 per i partecipanti con tumori solidi o criteri di Lugano per linfoma. Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.

   Nota: nella Fase 2 stadio 1, disporre di una lesione aggiuntiva per la biopsia pretrattamento e durante il trattamento.

6. Nella fase 2 stadio 1, disposto ad acconsentire al pretrattamento obbligatorio e alla biopsia tumorale durante il trattamento.

   Nota: per le biopsie tumorali fresche, la lesione deve essere accessibile per una procedura di biopsia come valutato dallo sperimentatore.

7. È disposto a fornire un campione di tessuto tumorale d'archivio, se disponibile.
8. Adeguata riserva di midollo osseo e funzionalità renale ed epatica.
9. Recupero al Grado 1 o al basale o stabilito come sequele da tutti gli effetti tossici della terapia precedente (ad eccezione di alopecia, neuropatia o endocrinopatie autoimmuni con terapia sostitutiva endocrina stabile, parametri del midollo osseo [qualsiasi Grado 1 o 2 consentito se direttamente correlato al coinvolgimento del midollo osseo ).
10. Autorizzato a sottoporsi a biopsie cutanee seriali (solo aumento della dose).
11. Accesso venoso adatto per la somministrazione sicura dei farmaci e il campionamento PK e farmacodinamico richiesto dallo studio.

12. Le donne in età fertile che partecipano a questo studio dovrebbero evitare di rimanere incinte e i partecipanti di sesso maschile dovrebbero evitare di mettere incinta una partner femminile. Le partecipanti di sesso femminile non sterilizzate in età riproduttiva e i partecipanti di sesso maschile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per periodi definiti durante e dopo il trattamento in studio, come specificato di seguito. Le partecipanti donne devono soddisfare 1 dei seguenti requisiti:

    • Postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, o
    • Chirurgicamente sterile, o
    • Se sono in età fertile, accettano di praticare contemporaneamente 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo aggiuntivo efficace (barriera), dal momento della firma del modulo di consenso informato (ICF) fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaco in studio, o
    • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. (L'astinenza periodica [esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)

13. I partecipanti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post vasectomia) devono accettare 1 dei seguenti punti:

    • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
    • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. (L'astinenza periodica [esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)

Criteri di esclusione:

1. Escalation della dose di fase 1 e coorti di espansione del trattamento del cancro di fase 2:

   o Ha ricevuto un trattamento con trattamenti antitumorali sistemici o prodotti sperimentali entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve.

   Nota: steroidi a basso dosaggio (prednisone orale o equivalente ≤20 mg al giorno), terapia ormonale per carcinoma prostatico o carcinoma mammario (come trattamento adiuvante) e trattamento con bifosfonati e inibitori del recettore dell'attivatore del fattore nucleare kappa-Β ligando (RANKL) sono ammessi.

   o Ha ricevuto radioterapia a campo esteso ≤4 settimane prima dell'inizio del trattamento (≤2 settimane per radiazioni a campo limitato per palliazione) e che non si è ripreso al grado 1 o al basale dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (ad eccezione dell'alopecia).

2. Anamnesi di uno qualsiasi dei seguenti ≤6 mesi prima della prima dose: insufficienza cardiaca congestizia Grado III o IV secondo la New York Heart Association, angina instabile, infarto miocardico, cardiopatia ischemica sintomatica instabile, ipertensione grave non compensata nonostante un'appropriata terapia medica, aritmie cardiache sintomatiche in corso di > Grado 2, embolia polmonare o eventi cerebrovascolari sintomatici o qualsiasi altra condizione cardiaca grave (ad esempio, versamento pericardico o cardiomiopatia restrittiva). La fibrillazione atriale cronica in terapia anticoagulante stabile è consentita.
3. Prolungamento basale dell'intervallo QT con il metodo di correzione Fridericia (QTcF) (esempio, dimostrazione ripetuta dell'intervallo QTcF >480 millisecondi (ms), storia di sindrome congenita del QT lungo o torsione di punta).
4. Malattia psichiatrica/circostanze sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio e aumenterebbero sostanzialmente il rischio di eventi avversi (EA) o hanno compromesso la capacità di fornire il consenso informato scritto.
5. Ammissione o prova di uso illecito di droghe, abuso di droghe o abuso di alcol.
6. Storia di malattia autoimmune che richiede una terapia immunosoppressiva sistemica.
7. Storia di eventi avversi immuno-correlati correlati al trattamento con inibitori del checkpoint immunitario che hanno richiesto l'interruzione del trattamento.
8. Storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi o una storia di malattia polmonare interstiziale.
9. Ha evidenza di polmonite attiva, non infettiva.
10. Avere un'infezione attiva significativa.
11. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o qualsiasi altra immunodeficienza congenita o acquisita rilevante.
12. Antigene di superficie noto del virus dell'epatite B (HBV) sieropositivo o carica virale di infezione da epatite C rilevabile. Nota: i partecipanti che hanno un anticorpo centrale dell'epatite B positivo o un antigene di superficie dell'epatite B possono essere arruolati ma devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile.
13. Ricevere o richiedere l'uso continuato di farmaci che sono noti per essere forti o moderati inibitori e induttori del citocromo P-450 3A4/5 (CYP3A4/5) o sono forti inibitori della glicoproteina di permeabilità (P-gp). Per partecipare a questo studio, i partecipanti devono interrompere l'uso di tali agenti per almeno 2 settimane (1 settimana per gli inibitori del CYP3A4/5 e della P-gp) prima di ricevere una dose di TAK-981.
14. Il partecipante richiede l'uso di farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc (solo durante la Fase 1).
15. Storia di tessuto allogenico o trapianto di organi solidi.
16. Secondo tumore maligno nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei carcinomi basocellulari trattati o della pelle squamosa localizzata, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma cervicale in situ, polipi adenomatosi del colon-retto resecati, carcinoma mammario in situ o altri tumori maligni per i quali il partecipante non è in terapia antitumorale attiva .
17. Partecipanti di sesso femminile che allattano e allattano o hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.