Исследование TAK-981 у людей с прогрессирующими солидными опухолями или раком в иммунной системе

Критерии включения:

1. Взрослые участники мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет.
2. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

3. Население для повышения дозы Фазы 1:

   • Имеются гистологически или цитологически подтвержденные распространенные (местно-регионально-рецидивирующие, не поддающиеся радикальной терапии) или метастатические солидные опухоли, не поддающиеся стандартным терапевтическим вариантам с доказанной клинической пользой, непереносимые или отказавшиеся от них. ИЛИ
   • Имеет рецидивирующую/рефрактерную лимфому, не поддающуюся терапии с доказанной клинической эффективностью, непереносимую или отказывающуюся от нее. Участникам с лимфомами низкой степени злокачественности, такими как FL, малая лимфоцитарная лимфома, лимфоплазмацитоидная лимфома и лимфомы маргинальной зоны, может не потребоваться исчерпание всей доступной терапии. Эти участники могут быть зачислены после неудачи по крайней мере 2 предшествующих системных терапий, при условии, что нет неотложной необходимости в циторедукции. В этих случаях участники, которым требуется немедленная терапия по поводу объема опухоли, не имеют права участвовать в этом испытании.

4. Население для когорт увеличения дозы Фазы 2:

   o Имеет подтвержденный гистологически или цитологически прогрессирующий (метастатический и/или нерезектабельный) рак, как указано ниже, который является неизлечимым и для которого предыдущее стандартное лечение первой линии оказалось неэффективным: лечение SOC первой или более поздней линии, если только такое лечение не было завершено менее чем за 12 месяцев до текущего рецидива опухоли.

   o Неплоскоклеточный НМРЛ, который прогрессировал до 1 предшествующей терапии, содержащей системные ингибиторы контрольных точек (CPI)/анти-PD-(1/L1), и не более 2 линий терапии. У участников не должно быть признаков прогрессирования опухоли в течение первых 5 месяцев лечения CPI первой линии/анти-PD-(1/L1)-содержащей терапией (группа A).

   Примечание. Участники с известными драйверными мутациями/геномными аберрациями (например, рецептор эпидермального фактора роста [EGFR], мутация протоонкогена B-Raf V600E [BRAF V600E] и сенсибилизирующие мутации протоонкогена 1 ROS [ROS1], тирозинкиназа нейротрофического рецептора слияния генов [NRTK] и перестройки киназы анапластической лимфомы [ALK]) также должны были показать прогрессирование заболевания после лечения коммерчески доступной таргетной терапией.

   o CPI-наивный рак шейки матки (плоскоклеточная карцинома, аденоплоскоклеточная карцинома или аденокарцинома шейки матки) участники, которые ранее получали не более 1 системной линии терапии рецидивирующего рака шейки матки или рака шейки стадии IVB (группа B).

   Примечание. Следующие опухоли шейки матки не подходят: минимальное отклонение/злокачественная аденома, аденокарцинома желудочного типа, светлоклеточная карцинома и мезонефральная карцинома. Требуется гистологическое подтверждение исходной первичной опухоли в отчете о патологии.

   Примечание: Терапия первой линии должна состоять из дублета, содержащего платину. Химиотерапия, проводимая одновременно с первичным облучением (например, цисплатин еженедельно), не считается режимом системной химиотерапии.

   o Участники MSS-CRC, ранее не получавшие CPI, у которых прогрессировало не более 3 схем химиотерапии (группа C).

   Примечание. Участники должны пройти предварительное лечение схемами, содержащими фторпиримидин, оксалиплатин и иринотекан, если это указано.

   • Рецидивирующая/рефрактерная ДВККЛ прогрессировала или рецидивировала после предшествующей терапии CAR Т-клетками, которая была одобрена органами здравоохранения для лечения ДВККЛ (группа D).
   • Рецидивирующая/рефрактерная ДВККЛ, которая прогрессировала или рецидивировала после как минимум 2, но не более 3 предыдущих линий системной терапии и не получала предшествующую клеточную терапию. По крайней мере, одна предшествующая линия терапии должна включать терапию, нацеленную на CD20 (группа E).
   • Рецидивирующая/рефрактерная ФЛ, которая прогрессировала или рецидивировала после как минимум 2, но не более 3 предшествующих линий системной терапии. По крайней мере, 1 предшествующая линия терапии должна включать терапию, нацеленную на CD20 (группа F).

5. Только на этапе 2 иметь по крайней мере 1 рентгенологически измеримое поражение на основе RECIST v1.1 для участников с солидными опухолями или критериев Лугано для лимфомы. Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.

   Примечание. В фазе 2 на этапе 1 у вас должно быть дополнительное поражение для биопсии до лечения и биопсии во время лечения.

6. На этапе 2 этап 1, готовый дать согласие на обязательную биопсию опухоли до лечения и во время лечения.

   Примечание. При биопсии свежей опухоли очаг поражения должен быть доступен для процедуры биопсии по оценке исследователя.

7. Готов предоставить архивный образец опухолевой ткани, если таковой имеется.
8. Адекватный резерв костного мозга и функция почек и печени.
9. Восстановление до степени 1 или исходного уровня или установление последствий всех токсических эффектов предшествующей терапии (за исключением алопеции, невропатии или аутоиммунных эндокринопатий при стабильной заместительной эндокринной терапии, параметры костного мозга [любая степень 1 или 2 разрешена, если она непосредственно связана с поражением костного мозга ).
10. Согласен на серийную биопсию кожи (только увеличение дозы).
11. Подходящий венозный доступ для безопасного введения лекарств и необходимых для исследования фармакокинетических и фармакодинамических проб.

12. Женщинам детородного возраста, участвующим в этом исследовании, следует избегать беременности, а участникам-мужчинам следует избегать оплодотворения партнера-женщины. Нестерилизованные участники женского пола репродуктивного возраста и участники мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции в течение определенных периодов во время и после исследуемого лечения, как указано ниже. Участники женского пола должны соответствовать 1 из следующих требований:

    • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, или
    • Хирургически стерильный или
    • Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции одновременно, с момента подписания формы информированного согласия (ИКФ) в течение 6 месяцев после последней дозы изучить наркотики или
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)

13. Участники мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (то есть статус после вазэктомии), должны согласиться с одним из следующих условий:

    • Согласитесь практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, или
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)

Критерий исключения:

1. Повышение дозы фазы 1 и расширение групп лечения рака фазы 2:

   o Получал системное противораковое лечение или исследуемые продукты в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.

   Примечание: Низкие дозы стероидов (пероральный преднизолон или эквивалент ≤20 мг в день), гормональная терапия рака предстательной железы или рака молочной железы (в качестве адъювантной терапии), а также лечение бисфосфонатами и ингибиторами активатора рецептора ядерного фактора каппа-В-лиганда (RANKL). разрешается.

   o Получил расширенную полевую лучевую терапию ≤4 недель до начала лечения (≤2 недель для ограниченного поля лучевой терапии для паллиативной терапии) и не восстановился до степени 1 или исходного уровня от сопутствующих побочных эффектов такой терапии (за исключением алопеции).

2. История любого из следующих ≤6 месяцев до первой дозы: застойная сердечная недостаточность III или IV степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, нестабильная симптоматическая ишемическая болезнь сердца, тяжелая некомпенсированная артериальная гипертензия, несмотря на соответствующую медикаментозную терапию, продолжающиеся симптоматические сердечные аритмии >Степень 2, легочная эмболия или симптоматические цереброваскулярные события, или любое другое серьезное сердечное заболевание (например, перикардиальный выпот или рестриктивная кардиомиопатия). Допускается хроническая фибрилляция предсердий на стабильной антикоагулянтной терапии.
3. Исходное удлинение интервала QT с помощью метода коррекции Фридериции (QTcF) (пример, повторная демонстрация интервала QTcF> 480 миллисекунд (мс), история врожденного синдрома удлиненного интервала QT или torsades de pointes).
4. Психическое заболевание/социальные обстоятельства, которые ограничивают соблюдение требований исследования и существенно увеличивают риск нежелательных явлений (НЯ) или ставят под угрозу возможность дать письменное информированное согласие.
5. Признание или доказательства незаконного употребления наркотиков, злоупотребления наркотиками или алкоголем.
6. История аутоиммунного заболевания, требующего системной иммуносупрессивной терапии.
7. Иммунозависимые НЯ в анамнезе, связанные с лечением ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, которые потребовали прекращения лечения.
8. Неинфекционный пневмонит в анамнезе, потребовавший стероидов, или интерстициальное заболевание легких в анамнезе.
9. Имеются признаки активного неинфекционного пневмонита.
10. Имеют значительную активную инфекцию.
11. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или любой другой соответствующий врожденный или приобретенный иммунодефицит.
12. Известный серопозитивный поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV) или определяемая вирусная нагрузка инфекции гепатита С. Примечание. Участники, у которых есть положительные антитела к ядерному гепатиту В или антитела к поверхностному антигену гепатита В, могут быть зачислены, но должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку гепатита В.
13. Прием или необходимость в постоянном приеме лекарств, которые, как известно, являются сильными или умеренными ингибиторами и индукторами цитохрома P-450 3A4/5 (CYP3A4/5) или являются сильными ингибиторами гликопротеина проницаемости (P-gp). Для участия в этом исследовании участники должны прекратить использование таких агентов как минимум за 2 недели (1 неделя для ингибиторов CYP3A4/5 и P-gp) до получения дозы TAK-981.
14. Участнику необходимо использовать препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QTc (только во время фазы 1).
15. История пересадки аллогенной ткани или паренхиматозного органа.
16. Второе злокачественное новообразование в течение предыдущих 3 лет, за исключением пролеченного базально-клеточного или локализованного плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы, рака шейки матки in situ, удаленных колоректальных аденоматозных полипов, рака молочной железы in situ или других злокачественных новообразований, по поводу которых участник не проходит активной противоопухолевой терапии. .
17. Участники женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют положительный тест на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в 1-й день перед первой дозой исследуемого препарата.