Un estudio de TAK-981 en personas con tumores sólidos avanzados o cánceres en el sistema inmunitario

Criterios de inclusión:

1. Participantes adultos masculinos o femeninos ≥18 años.
2. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

3. Población para el aumento de dosis de la Fase 1:

   • Tiene tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente (localmente recurrentes regionalmente no susceptibles de terapia curativa) o metastásicos que no tienen una opción terapéutica estándar con un beneficio clínico probado, son intolerantes o los han rechazado. O
   • Tiene linfoma en recaída/refractario que no es susceptible de terapias con beneficio clínico comprobado o que son intolerantes o las rechazan. Es posible que los participantes con linfomas de bajo grado como FL, linfoma linfocítico pequeño, linfoma linfoplasmacitoide y linfomas de la zona marginal no necesiten agotar toda la terapia disponible. Estos participantes pueden inscribirse después del fracaso de al menos 2 terapias sistémicas previas, siempre que no haya una necesidad inmediata de citorreducción. En estos casos, los participantes que necesitan terapia inmediata para la masa tumoral no son elegibles para este ensayo.

4. Población para cohortes de expansión de dosis de Fase 2:

   o Tiene cáncer avanzado (metastásico y/o no resecable) documentado histológica o citológicamente, como se indica a continuación, que es incurable y para el cual ha fallado el tratamiento de primera línea estándar anterior: Nota: Es posible que no se considere la terapia neoadyuvante o adyuvante previa incluida en el tratamiento inicial tratamiento SOC de primera línea o posterior, a menos que dichos tratamientos se hayan completado menos de 12 meses antes de la recurrencia tumoral actual.

   o NSCLC no escamoso que ha progresado a 1 tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios sistémicos (CPI)/anti-PD-(1/L1) y no más de 2 líneas de tratamiento. Los participantes no deben haber mostrado evidencia de progresión del tumor durante los primeros 5 meses de tratamiento con terapia de primera línea que contiene CPI/anti-PD-(1/L1) (cohorte A).

   Nota: Participantes con mutaciones conductoras/aberraciones genómicas conocidas (ejemplo: receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR], mutación V600E del protooncogén B-Raf [BRAF V600E] y mutaciones sensibilizadoras del protooncogén 1 ROS [ROS1], tirosina cinasa del receptor neurotrófico fusiones del gen [NRTK] y reordenamientos de la quinasa del linfoma anaplásico [ALK]) también deben haber mostrado enfermedad progresiva después del tratamiento con una terapia dirigida comercialmente disponible.

   o Participantes con cáncer de cuello uterino (carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso o adenocarcinoma del cuello uterino) que no hayan recibido antes CPI que hayan recibido no más de 1 línea de terapia sistémica previa para el cáncer de cuello uterino recurrente o en estadio IVB (cohorte B).

   Nota: Los siguientes tumores de cuello uterino no son elegibles: desviación mínima/adenoma maligno, adenocarcinoma de tipo gástrico, carcinoma de células claras y carcinoma mesonéfrico. Se requiere la confirmación histológica del tumor primario original a través del informe patológico.

   Nota: El tratamiento de primera línea debe haber consistido en un doblete que contenga platino. La quimioterapia administrada simultáneamente con la radiación primaria (por ejemplo, cisplatino semanal) no se cuenta como un régimen de quimioterapia sistémica.

   o Participantes de MSS-CRC sin experiencia previa con CPI que han progresado con no más de 3 regímenes de quimioterapia (cohorte C).

   Nota: Los participantes deben haber recibido tratamiento previo con regímenes que contienen fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, si está indicado.

   • El DLBCL en recaída/refractario progresó o recayó después de una terapia previa con células CAR T que recibió la aprobación de una autoridad de salud para el tratamiento de DLBCL (cohorte D).
   • DLBCL recidivante/refractario que ha progresado o recaído después de al menos 2 pero no más de 3 líneas previas de terapia sistémica y no ha recibido terapia celular previa. Al menos una línea de terapia previa debe haber incluido una terapia dirigida a CD20 (cohorte E).
   • FL recidivante/refractario que ha progresado o recaído después de al menos 2 pero no más de 3 líneas previas de terapia sistémica. Al menos 1 línea de terapia previa debe haber incluido una terapia dirigida a CD20 (cohorte F).

5. Solo en la Fase 2, tener al menos 1 lesión medible radiológicamente según RECIST v1.1 para participantes con tumores sólidos o criterios de Lugano para linfoma. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

   Nota: En la Fase 2, etapa 1, tenga una lesión adicional para el pretratamiento y la biopsia durante el tratamiento.

6. En la Fase 2, etapa 1, dispuesto a dar su consentimiento para el pretratamiento obligatorio y la biopsia tumoral durante el tratamiento.

   Nota: Para biopsias de tumores recientes, la lesión debe ser accesible para un procedimiento de biopsia según lo evalúe el investigador.

7. Está dispuesto a proporcionar una muestra de tejido tumoral de archivo, si está disponible.
8. Adecuada reserva medular y función renal y hepática.
9. Recuperado a Grado 1 o basal o establecido como secuela de todos los efectos tóxicos de la terapia previa (excepto alopecia, neuropatía o endocrinopatías autoinmunes con terapia de reemplazo endocrino estable, parámetros de la médula ósea [cualquiera de Grado 1 o 2 permitido si está directamente relacionado con la afectación de la médula ósea ).
10. Consintió en someterse a biopsias en sacabocados de piel en serie (solo aumento de dosis).
11. Acceso venoso adecuado para la administración segura de fármacos y el muestreo farmacodinámico y PK requerido por el estudio.

12. Las mujeres en edad fértil que participen en este estudio deben evitar quedar embarazadas, y los participantes masculinos deben evitar embarazar a una pareja femenina. Las participantes femeninas no esterilizadas en edad reproductiva y los participantes masculinos deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante períodos definidos durante y después del tratamiento del estudio, como se especifica a continuación. Las participantes femeninas deben cumplir con 1 de los siguientes:

    • Posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, o
    • quirúrgicamente estéril, o
    • Si están en edad fértil, aceptan practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método anticonceptivo adicional eficaz (barrera) al mismo tiempo, desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) hasta 6 meses después de la última dosis de fármaco del estudio, o
    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante. (La abstinencia periódica [ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).

13. Los participantes masculinos, incluso si están esterilizados quirúrgicamente (es decir, después de la vasectomía) deben aceptar 1 de los siguientes:

    • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o
    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante. (La abstinencia periódica [ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).

Criterio de exclusión:

1. Cohortes de aumento de dosis de fase 1 y expansión de tratamiento de cáncer de fase 2:

   o Ha recibido tratamiento con tratamientos anticancerígenos sistémicos o productos en investigación dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o 5 semividas, lo que sea más corto.

   Nota: dosis bajas de esteroides (prednisona oral o equivalente ≤20 mg por día), terapia hormonal para el cáncer de próstata o cáncer de mama (como tratamiento adyuvante), y tratamiento con bisfosfonatos e inhibidores del receptor activador del ligando del factor nuclear kappa-Β (RANKL) están permitidos.

   o Ha recibido radioterapia de campo extendido ≤4 semanas antes del inicio del tratamiento (≤2 semanas para radiación de campo limitado para paliación), y que no se ha recuperado al grado 1 o al nivel inicial de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (excepto la alopecia).

2. Antecedentes de cualquiera de los siguientes ≤ 6 meses antes de la primera dosis: insuficiencia cardíaca congestiva Grado III o IV de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio, cardiopatía isquémica sintomática inestable, hipertensión grave no compensada a pesar del tratamiento médico adecuado, arritmias cardíacas sintomáticas continuas de >Grado 2, embolia pulmonar, o eventos cerebrovasculares sintomáticos, o cualquier otra afección cardíaca grave (por ejemplo, derrame pericárdico o miocardiopatía restrictiva). Se permite la fibrilación auricular crónica en tratamiento anticoagulante estable.
3. Prolongación inicial del intervalo QT con el método de corrección de Fridericia (QTcF) (ejemplo, demostración repetida de intervalo QTcF >480 milisegundos (ms), antecedentes de síndrome de QT largo congénito o torsades de pointes).
4. Enfermedad psiquiátrica/circunstancias sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio y aumentarían sustancialmente el riesgo de eventos adversos (EA) o que comprometieran la capacidad de proporcionar un consentimiento informado por escrito.
5. Admisión o evidencia de uso de drogas ilícitas, abuso de drogas o abuso de alcohol.
6. Historia de enfermedad autoinmune que requiere terapia inmunosupresora sistémica.
7. Antecedentes de eventos adversos relacionados con la inmunidad relacionados con el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario que requirieron la interrupción del tratamiento.
8. Antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
9. Tiene evidencia de neumonitis no infecciosa activa.
10. Tiene una infección activa significativa.
11. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o cualquier otra inmunodeficiencia congénita o adquirida relevante.
12. Seropositivo conocido para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) o carga viral detectable para la infección por hepatitis C. Nota: Los participantes que tengan anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B positivos pueden inscribirse, pero deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable.
13. Recibir o requerir el uso continuo de medicamentos que se sabe que son inhibidores e inductores fuertes o moderados del citocromo P-450 3A4/5 (CYP3A4/5) o son inhibidores fuertes de la glicoproteína de permeabilidad (P-gp). Para participar en este estudio, los participantes deben suspender el uso de dichos agentes durante al menos 2 semanas (1 semana para los inhibidores de CYP3A4/5 y P-gp) antes de recibir una dosis de TAK-981.
14. El participante requiere el uso de medicamentos que prolongan el intervalo QTc (solo durante la Fase 1).
15. Antecedentes de trasplante alogénico de tejido o de órgano sólido.
16. Segunda neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores, excepto carcinomas de piel de células basales o escamosos localizados tratados, cáncer de próstata localizado, carcinoma de cuello uterino in situ, pólipos adenomatosos colorrectales resecados, cáncer de mama in situ u otras neoplasias malignas para las cuales el participante no está en tratamiento anticancerígeno activo .
17. Mujeres participantes que estén lactando y amamantando o que tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el Día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.