En studie av TAK-981 hos personer med avanserte solide svulster eller kreft i immunsystemet

Inklusjonskriterier:

1. Voksne mannlige eller kvinnelige deltakere ≥18 år.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1.

3. Populasjon for fase 1 doseeskalering:

   • Har histologisk eller cytologisk bekreftet fremskredne (lokale regionalt tilbakevendende ikke mottagelig for kurativ terapi) eller metastatiske solide svulster som ikke har noen standard terapeutisk alternativ med en påvist klinisk fordel, er intolerante eller har nektet dem. ELLER
   • Har residiverende/refraktært lymfom som ikke er mottakelig for behandlinger med påvist klinisk nytte eller som er intolerante eller som nekter dem. Deltakere med lavgradige lymfomer som FL, små lymfocytiske lymfomer, lymfoplasmacytoid lymfomer og marginalsone lymfomer, trenger kanskje ikke å bruke all tilgjengelig terapi. Disse deltakerne kan meldes inn etter svikt i minst 2 tidligere systemiske terapier, forutsatt at det ikke er et umiddelbart behov for cytoreduksjon. I disse tilfellene er ikke deltakere som trenger umiddelbar behandling for svulstmasse kvalifisert for denne studien.

4. Populasjon for fase 2-doseutvidelseskohorter:

   o Har histologisk eller cytologisk dokumentert, avansert (metastatisk og/eller ikke-opererbar) kreft som er oppført nedenfor, som er uhelbredelig og som tidligere standard førstelinjebehandling har mislyktes: Merk: Tidligere neoadjuvant eller adjuvant terapi inkludert i initial behandling kan ikke vurderes første- eller senere-linje SOC-behandling med mindre slike behandlinger ble fullført mindre enn 12 måneder før den aktuelle tumorresidiv.

   o Ikke-squamøs NSCLC som har utviklet seg til 1 tidligere systemisk immunsjekkpunkthemmere (CPI)/anti-PD-(1/L1)-holdig behandling og ikke mer enn 2 behandlingslinjer. Deltakerne må ikke ha vist tegn på tumorprogresjon i løpet av de første 5 månedene av behandling med førstelinjebehandling som inneholder CPI/anti-PD-(1/L1) (kohort A).

   Merk: Deltakere med kjente drivermutasjoner/genomiske aberrasjoner (eksempel epidermal vekstfaktorreseptor [EGFR], B-Raf proto-onkogen mutasjon V600E [BRAF V600E], og ROS proto-onkogen 1 [ROS1] sensibiliserende mutasjoner, nevrotrofisk reseptor tyrosinkinase [NRTK] genfusjoner og anaplastisk lymfom kinase [ALK] rearrangementer) må også ha vist progressiv sykdom etter behandling med en kommersielt tilgjengelig målrettet terapi.

   o CPI-naive livmorhalskreft (plateepitelkarsinom, adenokarsinom eller adenokarsinom i livmorhalsen) deltakere som ikke har mottatt mer enn 1 tidligere systemisk behandlingslinje for tilbakevendende eller stadium IVB livmorhalskreft (kohort B).

   Merk: Følgende livmorhalssvulster er ikke kvalifisert: minimalt avvik/adenom malignum, adenokarsinom av gastrisk type, klarcellet karsinom og mesonefrisk karsinom. Histologisk bekreftelse av den opprinnelige primærtumoren er nødvendig via patologirapport.

   Merk: Førstelinjebehandling skal ha bestått av platinaholdig dublett. Kjemoterapi administrert samtidig med primær stråling (eksempelvis ukentlig cisplatin) regnes ikke som et systemisk kjemoterapiregime.

   o KPI-naive MSS-CRC-deltakere som ikke har kommet mer enn 3 kjemoterapiregimer (kohort C).

   Merk: Deltakerne må ha mottatt tidligere behandling med regimer som inneholder fluoropyrimidin, oksaliplatin og irinotekan hvis indisert.

   • Residiverende/refraktær DLBCL progredierte eller tilbakefall etter tidligere CAR T-cellebehandling som har fått godkjenning av helsemyndighet for behandling av DLBCL (kohort D).
   • Residiverende/refraktær DLBCL som har progrediert eller fått tilbakefall etter minst 2 men ikke mer enn 3 tidligere linjer med systemisk terapi og ikke har mottatt tidligere cellulær terapi. Minst én tidligere behandlingslinje må ha inkludert en CD20-målrettet terapi (kohort E).
   • Residiverende/refraktær FL som har progrediert eller fått tilbakefall etter minst 2 men ikke mer enn 3 tidligere linjer med systemisk terapi. Minst 1 tidligere behandlingslinje må ha inkludert en CD20-målrettet terapi (kohort F).

5. Kun i fase 2, ha minst 1 radiologisk målbar lesjon basert på RECIST v1.1 for deltakere med solide svulster eller Lugano-kriterier for lymfom. Tumorlesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.

   Merk: I fase 2 stadium 1, ha en ekstra lesjon for forbehandling og biopsi under behandling.

6. I fase 2 stadium 1, villig til å samtykke til obligatorisk forbehandling og tumorbiopsi under behandling.

   Merk: For ferske tumorbiopsier må lesjonen være tilgjengelig for en biopsiprosedyre som vurderes av etterforskeren.

7. Er villig til å gi arkivprøve av tumorvev, hvis tilgjengelig.
8. Tilstrekkelig benmargsreserve og nyre- og leverfunksjon.
9. Gjenopprettet til grad 1 eller baseline eller etablert som følgetilstander fra alle toksiske effekter av tidligere behandling (unntatt alopecia, nevropati eller autoimmune endokrinopatier med stabil endokrin erstatningsterapi, benmargsparametere [enhver av grad 1 eller 2 tillatt hvis direkte relatert til benmargspåvirkning) ).
10. Samtykke til å gjennomgå serielle hudpunch-biopsier (kun doseeskalering).
11. Egnet venøs tilgang for sikker legemiddeladministrering og den studienkrevde PK- og farmakodynamikkprøvetakingen.

12. Kvinner i fertil alder som deltar i denne studien bør unngå å bli gravide, og mannlige deltakere bør unngå å impregnere en kvinnelig partner. Ikke-steriliserte kvinnelige deltakere i reproduktiv alder og mannlige deltakere bør bruke effektive prevensjonsmetoder gjennom definerte perioder under og etter studiebehandling som spesifisert nedenfor. Kvinnelige deltakere må møte 1 av følgende:

    • Postmenopausal i minst 1 år før screeningbesøket, eller
    • Kirurgisk steril, eller
    • Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode samtidig, fra tidspunktet for signering av informert samtykkeskjema (ICF) til 6 måneder etter siste dose av studere stoffet, eller
    • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren. (Periodisk abstinens [eksempel, kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder], abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)

13. Mannlige deltakere, selv om de er kirurgisk sterilisert (det vil si status etter vasektomi), må godta 1 av følgende:

    • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, eller
    • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren. (Periodisk abstinens [eksempel, kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder], abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)

Ekskluderingskriterier:

1. Fase 1 doseeskalering og fase 2 utvidelse av kreftbehandlingskohorter:

   o Har mottatt behandling med systemiske kreftbehandlinger eller undersøkelsesprodukter innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest.

   Merk: Lavdosesteroider (peroral prednison eller tilsvarende ≤20 mg per dag), hormonbehandling for prostatakreft eller brystkreft (som adjuvant behandling), og behandling med bisfosfonater og reseptoraktivator for nukleær faktor kappa-Β ligand (RANKL) hemmere er tillatt.

   o Har mottatt utvidet feltstrålebehandling ≤4 uker før behandlingsstart (≤2 uker for begrenset feltstråling for palliasjon), og som ikke har kommet seg til grad 1 eller baseline fra relaterte bivirkninger av slik behandling (unntatt alopecia).

2. Anamnese med noen av følgende ≤6 måneder før første dose: kongestiv hjertesvikt New York Heart Association grad III eller IV, ustabil angina, hjerteinfarkt, ustabil symptomatisk iskemisk hjertesykdom, alvorlig ikke-kompensert hypertensjon til tross for passende medisinsk behandling, pågående symptomatiske hjertearytmier av >Grad 2, lungeemboli eller symptomatiske cerebrovaskulære hendelser, eller andre alvorlige hjertesykdommer (eksempel, perikardial effusjon eller restriktiv kardiomyopati). Kronisk atrieflimmer ved stabil antikoagulantbehandling er tillatt.
3. Grunnlinjeforlengelse av QT-intervallet med Fridericia-korreksjonsmetoden (QTcF) (eksempel, gjentatt demonstrasjon av QTcF-intervall >480 millisekunder (ms), historie med medfødt langt QT-syndrom eller torsades de pointes).
4. Psykiatrisk sykdom/sosiale omstendigheter som vil begrense etterlevelse av studiekrav og vesentlig øke risikoen for uønskede hendelser (AE) eller har svekket evnen til å gi skriftlig informert samtykke.
5. Innrømmelse eller bevis på ulovlig narkotikabruk, narkotikamisbruk eller alkoholmisbruk.
6. Anamnese med autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppressiv terapi.
7. Anamnese med immunrelaterte bivirkninger relatert til behandling med immunkontrollpunkthemmere som krevde seponering av behandlingen.
8. Anamnese med ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde steroider eller en historie med interstitiell lungesykdom.
9. Har tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
10. Har en betydelig aktiv infeksjon.
11. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller annen relevant medfødt eller ervervet immunsvikt.
12. Kjent hepatitt B-virus (HBV) overflateantigen seropositivt eller påvisbar hepatitt C-infeksjon viral belastning. Merk: Deltakere som har positivt hepatitt B-kjerneantistoff eller hepatitt B-overflateantigenantistoff kan registreres, men må ha en upåviselig hepatitt B-viral belastning.
13. Å motta eller kreve fortsatt bruk av medisiner som er kjent for å være sterke eller moderate hemmere og indusere av cytokrom P-450 3A4/5 (CYP3A4/5) eller er sterke permeabilitetsglykoprotein-hemmere (P-gp). For å delta i denne studien bør deltakerne slutte å bruke slike midler i minst 2 uker (1 uke for CYP3A4/5- og P-gp-hemmere) før de får en dose TAK-981.
14. Deltakeren krever bruk av legemidler som er kjent for å forlenge QTc-intervallet (kun under fase 1).
15. Historie med allogent vev eller solid organtransplantasjon.
16. Andre malignitet i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra behandlede basalcelle- eller lokaliserte plateepitelkarsinomer, lokalisert prostatakreft, cervical carcinoma in situ, resekerte kolorektale adenomatøse polypper, brystkreft in situ eller annen malignitet som deltakeren ikke er på aktiv kreftbehandling for .
17. Kvinnelige deltakere som ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose studiemedisin.