En undersøgelse af TAK-981 hos mennesker med avancerede solide tumorer eller kræft i immunsystemet

Inklusionskriterier:

1. Voksne mandlige eller kvindelige deltagere ≥18 år.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.

3. Population for fase 1 dosiseskalering:

   • Har histologisk eller cytologisk bekræftet fremskredne (lokalt regionalt tilbagevendende ikke modtagelige for helbredende terapi) eller metastatiske solide tumorer, som ikke har nogen standard terapeutisk mulighed med en dokumenteret klinisk fordel, er intolerante eller har nægtet dem. ELLER
   • Har recidiverende/refraktær lymfom, der ikke er modtagelig for behandlinger med dokumenteret klinisk fordel, eller som er intolerante eller afviser dem. Deltagere med lavgradige lymfomer såsom FL, lille lymfocytisk lymfom, lymfoplasmacytoid lymfom og marginalzonelymfomer behøver muligvis ikke at udtømme al tilgængelig behandling. Disse deltagere kan tilmeldes efter svigt af mindst 2 tidligere systemiske terapier, forudsat at der ikke er et øjeblikkeligt behov for cytoreduktion. I disse tilfælde er deltagere, der har brug for øjeblikkelig behandling for tumormasse, ikke berettiget til dette forsøg.

4. Population for fase 2-dosisudvidelseskohorter:

   o Har histologisk eller cytologisk dokumenteret, fremskreden (metastatisk og/eller ikke-operabel) cancer som anført nedenfor, som er uhelbredelig, og for hvilken tidligere standard førstelinjebehandling har slået fejl: Bemærk: Tidligere neoadjuverende eller adjuverende terapi inkluderet i den indledende behandling kan muligvis ikke overvejes første- eller senere-line SOC-behandling, medmindre sådanne behandlinger blev afsluttet mindre end 12 måneder før den aktuelle tumor-gentagelse.

   o Ikke-skivelæselig NSCLC, der har udviklet sig til 1 tidligere systemisk immunkontrolpunkt-hæmmere (CPI)/anti-PD-(1/L1)-holdig behandling og ikke mere end 2 behandlingslinjer. Deltagerne må ikke have vist tegn på tumorprogression i løbet af de første 5 måneders behandling med førstelinjebehandling med CPI/anti-PD-(1/L1)-holdig (kohorte A).

   Bemærk: Deltagere med kendte drivermutationer/genomiske aberrationer (f.eks. epidermal vækstfaktorreceptor [EGFR], B-Raf proto-onkogen mutation V600E [BRAF V600E] og ROS proto-onkogen 1 [ROS1] sensibiliserende mutationer, neurotrofisk receptor tyrosinkinase [NRTK] genfusioner og anaplastisk lymfom kinase [ALK] omlejringer) skal også have vist progressiv sygdom efter behandling med en kommercielt tilgængelig målrettet behandling.

   o CPI-naive livmoderhalskræft (pladecellecarcinom, adenosquamøst carcinom eller adenocarcinom i livmoderhalsen), som ikke har modtaget mere end 1 tidligere systemisk behandlingslinje for recidiverende eller Stadie IVB livmoderhalskræft (kohorte B).

   Bemærk: Følgende cervikale tumorer er ikke kvalificerede: minimal afvigelse/malignum adenom, adenokarcinom af gastrisk type, klarcellet karcinom og mesonefrisk karcinom. Histologisk bekræftelse af den oprindelige primære tumor er påkrævet via patologirapport.

   Bemærk: Førstelinjebehandlingen skal have bestået af platinholdig dublet. Kemoterapi administreret samtidig med primær stråling (f.eks. ugentlig cisplatin) tælles ikke som et systemisk kemoterapiregime.

   o CPI-naive MSS-CRC-deltagere, som ikke har udviklet sig på mere end 3 kemoterapiregimer (kohorte C).

   Bemærk: Deltagerne skal have modtaget forudgående behandling med fluoropyrimidin-, oxaliplatin- og irinotecan-holdige regimer, hvis det er indiceret.

   • Recidiverende/refraktær DLBCL udviklede sig eller recidiverede efter forudgående CAR T-cellebehandling, der er godkendt af en sundhedsmyndighed til behandling af DLBCL (kohorte D).
   • Recidiverende/refraktær DLBCL, der er progredieret eller recidiveret efter mindst 2 men ikke mere end 3 tidligere linjer med systemisk terapi og ikke har modtaget tidligere cellulær terapi. Mindst én tidligere behandlingslinje skal have inkluderet en CD20-målrettet terapi (kohorte E).
   • Tilbagefaldende/refraktær FL, der er udviklet eller recidiveret efter mindst 2 men ikke mere end 3 tidligere linjer med systemisk terapi. Mindst 1 tidligere behandlingslinje skal have inkluderet en CD20-målrettet terapi (kohorte F).

5. Kun i fase 2, have mindst 1 radiologisk målbar læsion baseret på RECIST v1.1 for deltagere med solide tumorer eller Lugano-kriterier for lymfom. Tumorlæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.

   Bemærk: I fase 2 trin 1 skal du have en ekstra læsion til forbehandling og biopsi under behandling.

6. I fase 2 trin 1, villig til at give samtykke til obligatorisk forbehandling og tumorbiopsi under behandling.

   Bemærk: For friske tumorbiopsier skal læsionen være tilgængelig for en biopsiprocedure som vurderet af investigator.

7. Er villig til at levere en arkivprøve af tumorvæv, hvis den er tilgængelig.
8. Tilstrækkelig knoglemarvsreserve og nyre- og leverfunktion.
9. Genvundet til grad 1 eller baseline eller etableret som følgesygdomme fra alle toksiske virkninger af tidligere behandling (undtagen alopeci, neuropati eller autoimmune endokrinopatier med stabil endokrin erstatningsterapi, knoglemarvsparametre [enhver af grad 1 eller 2 tilladt, hvis direkte relateret til knoglemarvsinvolvering) ).
10. Samtykke til at gennemgå serielle hudpunch-biopsier (kun dosiseskalering).
11. Egnet venøs adgang til sikker lægemiddeladministration og den undersøgelseskrævede PK og farmakodynamiske prøvetagning.

12. Kvinder i den fødedygtige alder, der deltager i denne undersøgelse, bør undgå at blive gravide, og mandlige deltagere bør undgå at befrugte en kvindelig partner. Ikke-steriliserede kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og mandlige deltagere bør anvende effektive præventionsmetoder gennem definerede perioder under og efter undersøgelsesbehandling som specificeret nedenfor. Kvindelige deltagere skal opfylde 1 af følgende:

    • Postmenopausal i mindst 1 år før screeningsbesøget, eller
    • Kirurgisk steril, eller
    • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid, fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring (ICF) til 6 måneder efter den sidste dosis af studiemedicin, eller
    • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [eksempel, kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)

13. Mandlige deltagere skal, selvom de er kirurgisk steriliserede (det vil sige status efter vasektomi), acceptere 1 af følgende:

    • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller
    • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [eksempel, kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)

Ekskluderingskriterier:

1. Fase 1 dosiseskalering og fase 2 udvidelse af kræftbehandlingskohorter:

   o Har modtaget behandling med systemiske anticancerbehandlinger eller forsøgsprodukter inden for 14 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest.

   Bemærk: Lavdosis steroider (oral prednison eller tilsvarende ≤20 mg pr. dag), hormonbehandling for prostatacancer eller brystkræft (som adjuverende behandling) og behandling med bisfosfonater og receptoraktivator af nuklear faktor kappa-Β ligand (RANKL) hæmmere er tilladt.

   o Har modtaget forlænget feltstrålebehandling ≤4 uger før behandlingsstart (≤2 uger for begrænset feltstråling til palliation), og som ikke er kommet sig til grad 1 eller baseline efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (bortset fra alopeci).

2. Anamnese med nogen af ​​følgende ≤6 måneder før første dosis: kongestiv hjertesvigt New York Heart Association grad III eller IV, ustabil angina, myokardieinfarkt, ustabil symptomatisk iskæmisk hjertesygdom, svær ikke-kompenseret hypertension trods passende medicinsk behandling, igangværende symptomatiske hjertearytmier af >Grad 2, lungeemboli eller symptomatiske cerebrovaskulære hændelser eller enhver anden alvorlig hjertelidelse (eksempel, perikardiel effusion eller restriktiv kardiomyopati). Kronisk atrieflimren ved stabil antikoagulantbehandling er tilladt.
3. Baseline forlængelse af QT-intervallet med Fridericia-korrektionsmetoden (QTcF) (eksempel, gentagen demonstration af QTcF-interval >480 millisekunder (ms), historie med medfødt langt QT-syndrom eller torsades de pointes).
4. Psykiatrisk sygdom/sociale forhold, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav og væsentligt øge risikoen for uønskede hændelser (AE'er) eller har kompromitteret evnen til at give skriftligt informeret samtykke.
5. Indlæggelse eller bevis for ulovlig stofbrug, stofmisbrug eller alkoholmisbrug.
6. Anamnese med autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv terapi.
7. Anamnese med immunrelaterede AE'er relateret til behandling med immuncheckpoint-hæmmere, der krævede afbrydelse af behandlingen.
8. Anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroider, eller en historie med interstitiel lungesygdom.
9. Har tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
10. Har en betydelig aktiv infektion.
11. Kendt historie med human immundefekt virus (HIV) infektion eller enhver anden relevant medfødt eller erhvervet immundefekt.
12. Kendt hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen seropositivt eller påviselig hepatitis C-infektion virusbelastning. Bemærk: Deltagere, der har positivt hepatitis B-kerneantistof eller hepatitis B-overfladeantigenantistof, kan tilmeldes, men skal have en upåviselig hepatitis B-virusbelastning.
13. Modtagelse eller behov for fortsat brug af medicin, der er kendt for at være stærke eller moderate hæmmere og inducere af cytochrom P-450 3A4/5 (CYP3A4/5) eller er stærke permeabilitetsglycoprotein (P-gp) hæmmere. For at deltage i denne undersøgelse bør deltagerne afbryde brugen af ​​sådanne midler i mindst 2 uger (1 uge for CYP3A4/5- og P-gp-hæmmere), før de får en dosis TAK-981.
14. Deltageren kræver brug af lægemidler, der vides at forlænge QTc-intervallet (kun i fase 1).
15. Anamnese med allogent væv eller solid organtransplantation.
16. Anden malignitet inden for de foregående 3 år, undtagen behandlede basalcelle- eller lokaliserede pladehudcarcinomer, lokaliseret prostatacancer, cervikal carcinom in situ, resekerede kolorektale adenomatøse polypper, brystkræft in situ eller anden malignitet, for hvilken deltageren ikke er i aktiv anticancerterapi .
17. Kvindelige deltagere, der ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet.