A TAK-981 vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos vagy rákos immunrendszerben szenvedőknél

Bevételi kritériumok:

1. Felnőtt férfi vagy női résztvevők ≥18 évesek.
2. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van.

3. Populáció az 1. fázis dóziseszkalációjához:

   • Szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott (helyi, regionálisan visszatérő, nem gyógyítható terápiára alkalmas) vagy metasztatikus szolid daganatok vannak, akiknél nincs standard terápiás lehetőség, bizonyított klinikai előnyökkel, intoleráns vagy elutasított. VAGY
   • Kiújult/refrakter limfómája van, amely nem alkalmazható igazoltan klinikai előnyökkel járó terápiákra, vagy intoleranciát mutat, vagy elutasítja azokat. Az alacsony fokú limfómában, például FL-ben, kis limfocitás limfómában, limfoplazmacitoid limfómában és marginális zónás limfómában szenvedőknek nem feltétlenül kell kimeríteniük az összes elérhető terápiát. Ezeket a résztvevőket legalább 2 korábbi szisztémás terápia sikertelensége után lehet bevonni, feltéve, hogy nincs azonnali szükség citoredukcióra. Ezekben az esetekben azok a résztvevők, akiknek azonnali terápiára van szükségük a tumor tömeges kezelésére, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.

4. Populáció a 2. fázisú dóziskiterjesztési kohorszokhoz:

   o Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált, előrehaladott (áttétet adó és/vagy nem reszekálható) daganata van az alábbiak szerint, amely gyógyíthatatlan, és amelynél a korábbi standard első vonalbeli kezelés sikertelen volt: Megjegyzés: A kezdeti kezelésben szereplő korábbi neoadjuváns vagy adjuváns kezelés nem jöhet számításba első vagy későbbi vonalbeli SOC-kezelés, kivéve, ha az ilyen kezeléseket kevesebb mint 12 hónappal a jelenlegi daganat kiújulása előtt fejezték be.

   o Nem laphámos NSCLC, amely 1 korábbi szisztémás immunkontroll-gátló (CPI)/anti-PD-(1/L1)-tartalmú terápiára és legfeljebb 2 terápiás sorra haladt előre. A résztvevőknél az első vonalbeli CPI/anti-PD-(1/L1)-tartalmú terápiával (A kohorsz) végzett kezelés első 5 hónapjában nem mutattak bizonyítékot a tumor progressziójára.

   Megjegyzés: Ismert vezetőmutációkkal/genomiális rendellenességekkel rendelkező résztvevők (például epidermális növekedési faktor receptor [EGFR], B-Raf proto-onkogén mutáció V600E [BRAF V600E] és ROS protoonkogén 1 [ROS1] szenzibilizáló mutációk, neurotróf receptor tirozin kináz [NRTK] génfúziók és anaplasztikus limfóma kináz [ALK] átrendeződések) szintén progresszív betegséget mutattak a kereskedelemben kapható célzott terápiával végzett kezelést követően.

   o CPI-vel nem kezelt méhnyakrák (laphámrák, adenosquamous carcinoma vagy méhnyak adenokarcinóma) résztvevők, akik legfeljebb 1 korábbi szisztémás terápiát kaptak visszatérő vagy IVB stádiumú méhnyakrák miatt (B kohorsz).

   Megjegyzés: A következő méhnyakrákok nem alkalmasak: minimális eltérés/adenoma malignum, gyomor-típusú adenokarcinóma, tiszta sejtes karcinóma és mesonephric carcinoma. Az eredeti primer daganat szövettani megerősítése szükséges patológiai jelentéssel.

   Megjegyzés: Az első vonalbeli kezelésnek platinatartalmú dublettből kell állnia. Az elsődleges sugárzással egyidejűleg alkalmazott kemoterápia (például heti ciszplatin) nem számít szisztémás kemoterápiás kezelésnek.

   o CPI-naív MSS-CRC résztvevők, akik legfeljebb 3 kemoterápiás sémával haladtak előre (C kohorsz).

   Megjegyzés: A résztvevőknek előzetesen fluorpirimidin-, oxaliplatin- és irinotekán-tartalmú kezelést kell kapniuk, ha szükséges.

   • A relapszusos/refrakter DLBCL előrehaladott vagy kiújult korábbi CAR T-sejt-terápia után, amelyet az egészségügyi hatóság jóváhagyott a DLBCL kezelésére (D kohorsz).
   • Relapszusos/refrakter DLBCL, amely legalább 2, de legfeljebb 3 korábbi szisztémás terápia után progrediált vagy kiújult, és nem kapott előzőleg sejtterápiát. Legalább egy korábbi terápiasorozatnak tartalmaznia kell egy CD20-célzott terápiát (E kohorsz).
   • Relapszusos/refrakter FL, amely legalább 2, de legfeljebb 3 korábbi szisztémás terápia után előrehaladott vagy kiújult. Legalább 1 korábbi terápiasorozatnak tartalmaznia kell egy CD20-célzott terápiát (F kohorsz).

5. Csak a 2. fázisban legyen legalább 1 radiológiailag mérhető elváltozás a RECIST v1.1 alapján a szolid daganatos résztvevőknél vagy a limfóma Lugano-kritériumában. A korábban besugárzott területen elhelyezkedő daganatos elváltozások akkor tekinthetők mérhetőnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.

   Megjegyzés: A 2. fázis 1. szakaszában legyen egy további lézió az előkezeléshez és a kezelés alatti biopsziához.

6. A 2. fázis 1. szakaszában hajlandó hozzájárulni a kötelező előkezeléshez és a kezelés alatti tumorbiopsziához.

   Megjegyzés: Friss tumorbiopsziák esetén a léziónak hozzáférhetőnek kell lennie a biopsziás eljáráshoz, ahogy azt a vizsgáló értékeli.

7. Ha rendelkezésre áll, hajlandó archivált daganatszövetmintát adni.
8. Megfelelő csontvelő-tartalék, valamint vese- és májműködés.
9. 1. fokozatra vagy kiindulási állapotra helyreállt, vagy a korábbi terápia összes toxikus hatásának következményeként alakult ki (kivéve az alopecia, a neuropátia vagy az autoimmun endokrinopátiák stabil endokrinpótló terápiával, a csontvelő paraméterei [az 1. vagy 2. fokozat bármelyike ​​megengedett, ha közvetlenül kapcsolódik a csontvelő érintettségéhez ).
10. Hozzájárul a sorozatos bőrlyukasztásos biopsziák elvégzéséhez (csak az adag emelése).
11. Megfelelő vénás hozzáférés a biztonságos gyógyszerbeadáshoz, valamint a vizsgálathoz szükséges PK és farmakodinamikai mintavételhez.

12. A vizsgálatban részt vevő fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbe esést, a férfi résztvevőknek pedig kerülniük kell a női partner teherbe ejtését. A nem sterilizált, reproduktív korú női és férfi résztvevőknek hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk meghatározott időszakokon keresztül a vizsgálati kezelés alatt és után, az alábbiak szerint. A női résztvevőknek meg kell felelniük az alábbiak közül egynek:

    • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évig posztmenopauzás, ill
    • Műtétileg steril, ill
    • Ha fogamzóképes korúak, vállaljanak 1 rendkívül hatékony módszer és 1 további hatékony (barrier) fogamzásgátlási módszer egyidejű gyakorlását a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásától az utolsó adag beadását követő 6 hónapig. tanulmányi gyógyszer, ill
    • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van a résztvevő preferált és megszokott életmódjával. (Időszakos absztinencia [például naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.)

13. A férfi résztvevőknek még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (vagyis vazektómia utáni állapot), el kell fogadniuk az alábbiak egyikét:

    • beleegyezik abba, hogy hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakorol a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig, vagy
    • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van a résztvevő preferált és megszokott életmódjával. (Időszakos absztinencia [például naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.)

Kizárási kritériumok:

1. Az 1. fázis dóziseszkalációja és a 2. fázisú rákkezelés bővítési csoportjai:

   o Szisztémás rákellenes kezelésben vagy vizsgálati készítményekben részesült a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb.

   Megjegyzés: Alacsony dózisú szteroidok (orális prednizon vagy azzal egyenértékű ≤20 mg naponta), hormonterápia prosztatarák vagy emlőrák kezelésére (adjuváns kezelésként), valamint biszfoszfonátokkal és nukleáris faktor kappa-Β ligandum (RANKL) receptor aktivátorral történő kezelés megengedett.

   o A kezelés megkezdése előtt ≤4 héttel kiterjesztett terepi sugárterápiában részesült (≤2 hét korlátozott terepi besugárzás esetén palliáció céljából), és nem gyógyult az 1. fokozatra vagy a kiindulási állapotra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivéve az alopecia).

2. Az alábbi ≤6 hónappal az első adag előtt: pangásos szívelégtelenség, New York Heart Association III vagy IV fokozat, instabil angina, miokardiális infarktus, instabil tünetekkel járó ischaemiás szívbetegség, súlyos, nem kompenzált magas vérnyomás a megfelelő orvosi kezelés ellenére, folyamatos, tüneti szívritmuszavarok >2. fokozatú, tüdőembólia vagy tüneti cerebrovaszkuláris események, vagy bármilyen más súlyos szívbetegség (például szívburok folyadékgyülem vagy restriktív kardiomiopátia). A krónikus pitvarfibrilláció stabil antikoaguláns terápia mellett megengedett.
3. A QT-intervallum kiindulási megnyúlása Fridericia korrekciós módszerrel (QTcF) (példa, a QTcF intervallum >480 milliszekundum (ms) ismételt kimutatása, veleszületett hosszú QT-szindróma vagy torsades de pointes anamnézisében).
4. Pszichiátriai betegség/szociális körülmények, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, és jelentősen növelik a nemkívánatos események kockázatát, vagy veszélyeztetik az írásos, tájékozott beleegyezés megadásának képességét.
5. Tiltott kábítószer-használat, kábítószerrel való visszaélés vagy alkoholfogyasztás elismerése vagy bizonyítéka.
6. Szisztémás immunszuppresszív kezelést igénylő autoimmun betegség anamnézisében.
7. Az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események anamnézisében az immunellenőrzési pont inhibitorokkal végzett kezeléssel kapcsolatban, amely a kezelés leállítását tette szükségessé.
8. Nem fertőző eredetű tüdőgyulladás, amely szteroidokat igényelt, vagy intersticiális tüdőbetegség az anamnézisben.
9. Aktív, nem fertőző tüdőgyulladásra utal.
10. Jelentős aktív fertőzése van.
11. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés vagy bármely más veleszületett vagy szerzett immunhiány.
12. Ismert hepatitis B vírus (HBV) felszíni antigén szeropozitív vagy kimutatható hepatitis C fertőzés vírusterhelés. Megjegyzés: A pozitív hepatitis B core antitesttel vagy hepatitis B felszíni antigén antitesttel rendelkező résztvevők beiratkozhatnak, de kimutathatatlan hepatitis B vírusterheléssel kell rendelkezniük.
13. Olyan gyógyszerek szedése vagy folyamatos alkalmazása, amelyekről ismert, hogy erős vagy mérsékelt inhibitorai és induktorai a citokróm P-450 3A4/5 (CYP3A4/5) vagy erős permeabilitású glikoprotein (P-gp) inhibitorok. A vizsgálatban való részvételhez a résztvevőknek legalább 2 hétig (a CYP3A4/5 és P-gp inhibitorok esetében 1 hétig) abba kell hagyniuk az ilyen szerek használatát, mielőtt egy adag TAK-981-et kapnának.
14. A résztvevőnek olyan gyógyszereket kell használnia, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QTc-szakaszt (csak az 1. fázisban).
15. Allogén szövet vagy szilárd szervátültetés anamnézisében.
16. Második rosszindulatú daganat az elmúlt 3 éven belül, kivéve a kezelt bazálissejtes vagy lokalizált laphámsejtes bőrkarcinómákat, lokalizált prosztatarákot, méhnyakrákot in situ, reszekált colorectalis adenomatosus polipokat, in situ emlőrákot vagy más olyan rosszindulatú daganatot, amely miatt a résztvevő nem részesül aktív rákellenes kezelésben .
17. Női résztvevők, akik szoptatnak és szoptatnak, vagy pozitív szérum terhességi tesztet mutattak a szűrési időszak alatt, vagy pozitív vizelet terhességi tesztet mutattak a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 1. napon.