Um estudo de TAK-981 em pessoas com tumores sólidos avançados ou cânceres no sistema imunológico

Critério de inclusão:

1. Participantes adultos do sexo masculino ou feminino ≥18 anos.
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

3. População para escalonamento de dose da Fase 1:

   • Tem tumores sólidos metastáticos ou avançados confirmados histologicamente ou citologicamente (recorrentes locais regionalmente não passíveis de terapia curativa) que não têm opção terapêutica padrão com benefício clínico comprovado, são intolerantes ou os recusaram. OU
   • Tem linfoma recidivado/refratário não passível de terapias com benefício clínico comprovado ou que são intolerantes ou que as recusam. Os participantes com linfomas de baixo grau, como FL, linfoma linfocítico pequeno, linfoma linfoplasmocitóide e linfomas de zona marginal, podem não precisar esgotar toda a terapia disponível. Esses participantes podem ser inscritos após falha de pelo menos 2 terapias sistêmicas anteriores, desde que não haja necessidade imediata de citorredução. Nesses casos, os participantes que precisam de terapia imediata para massa tumoral não são elegíveis para este estudo.

4. População para coortes de expansão de dose da Fase 2:

   o Tem câncer avançado (metastático e/ou irressecável) documentado histológica ou citologicamente, conforme listado abaixo, que é incurável e para o qual o tratamento padrão de primeira linha anterior falhou: Nota: A terapia neoadjuvante ou adjuvante anterior incluída no tratamento inicial pode não ser considerada tratamento SOC de primeira ou última linha, a menos que tais tratamentos tenham sido concluídos menos de 12 meses antes da recorrência do tumor atual.

   o NSCLC não escamoso que progrediu para 1 terapia anterior contendo inibidores de checkpoint imunológico sistêmico (CPI)/anti-PD-(1/L1) e não mais de 2 linhas de terapia. Os participantes não devem ter mostrado evidência de progressão do tumor durante os primeiros 5 meses de tratamento com terapia contendo CPI/anti-PD-(1/L1) de primeira linha (coorte A).

   Nota: Participantes com mutações condutoras conhecidas/aberrações genômicas (exemplo: receptor do fator de crescimento epidérmico [EGFR], mutação do proto-oncogene B-Raf V600E [BRAF V600E] e mutações de sensibilização do proto-oncogene ROS 1 [ROS1], tirosina quinase do receptor neurotrófico fusões de genes [NRTK] e rearranjos da quinase do linfoma anaplásico [ALK]) também devem ter mostrado doença progressiva após o tratamento com uma terapia direcionada comercialmente disponível.

   o Participantes com câncer cervical virgens de CPI (carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso ou adenocarcinoma do colo do útero) que receberam não mais do que 1 linha sistêmica anterior de terapia para câncer cervical recorrente ou Estágio IVB (coorte B).

   Nota: Os seguintes tumores cervicais não são elegíveis: desvio mínimo/adenoma maligno, adenocarcinoma do tipo gástrico, carcinoma de células claras e carcinoma mesonéfrico. A confirmação histológica do tumor primário original é necessária por meio de relatório de patologia.

   Nota: O tratamento de primeira linha deve consistir em dupleto contendo platina. A quimioterapia administrada concomitantemente com a radiação primária (por exemplo, cisplatina semanal) não é contada como um regime de quimioterapia sistêmica.

   o Participantes MSS-CRC virgens de CPI que progrediram em não mais de 3 regimes de quimioterapia (coorte C).

   Nota: Os participantes devem ter recebido tratamento prévio com esquemas contendo fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, se indicado.

   • DLBCL recidivante/refratário progrediu ou recidivou após terapia anterior com células CAR T que recebeu aprovação por uma autoridade de saúde para o tratamento de DLBCL (coorte D).
   • DLBCL recidivado/refratário que progrediu ou recidivou após pelo menos 2, mas não mais do que 3 linhas anteriores de terapia sistêmica e não recebeu terapia celular anterior. Pelo menos uma linha anterior de terapia deve ter incluído uma terapia direcionada a CD20 (coorte E).
   • FL recidivante/refratário que progrediu ou recidivou após pelo menos 2, mas não mais do que 3 linhas anteriores de terapia sistêmica. Pelo menos 1 linha anterior de terapia deve incluir uma terapia direcionada a CD20 (coorte F).

5. Somente na Fase 2, ter pelo menos 1 lesão mensurável radiologicamente com base no RECIST v1.1 para participantes com tumores sólidos ou critérios de Lugano para linfoma. As lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

   Observação: Na Fase 2, estágio 1, tenha uma lesão adicional para pré-tratamento e biópsia durante o tratamento.

6. Na Fase 2, estágio 1, disposto a consentir o pré-tratamento obrigatório e a biópsia do tumor durante o tratamento.

   Observação: para biópsias de tumores recentes, a lesão deve estar acessível para um procedimento de biópsia conforme avaliado pelo investigador.

7. Está disposto a fornecer uma amostra de tecido tumoral de arquivo, se disponível.
8. Reserva de medula óssea adequada e função renal e hepática.
9. Recuperado para Grau 1 ou basal ou estabelecido como sequela de todos os efeitos tóxicos da terapia anterior (exceto alopecia, neuropatia ou endocrinopatias autoimunes com terapia de reposição endócrina estável, parâmetros da medula óssea [qualquer Grau 1 ou 2 permitido se diretamente relacionado ao envolvimento da medula óssea ).
10. Consentiu em submeter-se a biópsias de pele em série (somente escalonamento de dose).
11. Acesso venoso adequado para administração segura de medicamentos e amostragem de PK e farmacodinâmica exigida pelo estudo.

12. As mulheres com potencial para engravidar que participam deste estudo devem evitar engravidar, e os participantes do sexo masculino devem evitar engravidar uma parceira. Participantes do sexo feminino não esterilizados em idade reprodutiva e participantes do sexo masculino devem usar métodos eficazes de contracepção por períodos definidos durante e após o tratamento do estudo, conforme especificado abaixo. As participantes do sexo feminino devem atender a 1 dos seguintes itens:

    • Pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, ou
    • Cirurgicamente estéril ou
    • Se tiverem potencial para engravidar, concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (de barreira) de contracepção ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do termo de consentimento informado (TCLE) até 6 meses após a última dose de medicamento em estudo ou
    • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. (A abstinência periódica [exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)

13. Participantes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós vasectomia), devem concordar com 1 dos seguintes:

    • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou
    • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. (A abstinência periódica [exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)

Critério de exclusão:

1. Coortes de escalonamento de dose de Fase 1 e expansão de tratamento de câncer de Fase 2:

   o Recebeu tratamento com tratamentos anticancerígenos sistêmicos ou produtos experimentais dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou 5 meias-vidas, o que for menor.

   Nota: Esteroides em baixa dose (prednisona oral ou equivalente ≤20 mg por dia), terapia hormonal para câncer de próstata ou câncer de mama (como tratamento adjuvante) e tratamento com bisfosfonatos e inibidores do ativador do receptor do fator nuclear kappa-Β (RANKL) são autorizadas.

   o Recebeu radioterapia de campo estendido ≤4 semanas antes do início do tratamento (≤2 semanas para radiação de campo limitado para paliação) e que não se recuperou para grau 1 ou linha de base dos efeitos colaterais relacionados a essa terapia (exceto alopecia).

2. História de qualquer um dos seguintes ≤ 6 meses antes da primeira dose: insuficiência cardíaca congestiva Grau III ou IV da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio, doença cardíaca isquêmica sintomática instável, hipertensão grave não compensada apesar da terapia médica apropriada, arritmias cardíacas sintomáticas contínuas de >Grau 2, embolia pulmonar ou eventos cerebrovasculares sintomáticos ou qualquer outra condição cardíaca grave (por exemplo, derrame pericárdico ou cardiomiopatia restritiva). A fibrilação atrial crônica em terapia anticoagulante estável é permitida.
3. Prolongamento basal do intervalo QT com método de correção de Fridericia (QTcF) (exemplo, demonstração repetida de intervalo QTcF >480 milissegundos (ms), história de síndrome congênita do QT longo ou torsades de pointes).
4. Doença psiquiátrica/circunstâncias sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo e aumentariam substancialmente o risco de eventos adversos (EAs) ou comprometeriam a capacidade de fornecer consentimento informado por escrito.
5. Admissão ou evidência de uso de drogas ilícitas, abuso de drogas ou abuso de álcool.
6. História de doença autoimune que requer terapia imunossupressora sistêmica.
7. Histórico de EAs relacionados ao sistema imunológico relacionados ao tratamento com inibidores do ponto de controle imunológico que exigiram a descontinuação do tratamento.
8. História de pneumonite não infecciosa que necessitou de esteroides ou história de doença pulmonar intersticial.
9. Tem evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
10. Ter uma infecção ativa significativa.
11. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou qualquer outra imunodeficiência congênita ou adquirida relevante.
12. Carga viral soropositiva para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) ou detectável para infecção por hepatite C. Nota: Os participantes que têm anticorpo de núcleo de hepatite B positivo ou anticorpo de antígeno de superfície de hepatite B podem ser inscritos, mas devem ter uma carga viral de hepatite B indetectável.
13. Receber ou exigir o uso contínuo de medicamentos conhecidos por serem inibidores fortes ou moderados e indutores do citocromo P-450 3A4/5 (CYP3A4/5) ou inibidores fortes da glicoproteína de permeabilidade (P-gp). Para participar deste estudo, os participantes devem interromper o uso de tais agentes por pelo menos 2 semanas (1 semana para CYP3A4/5 e inibidores de P-gp) antes de receber uma dose de TAK-981.
14. O participante requer o uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc (apenas durante a Fase 1).
15. História de tecido alogênico ou transplante de órgão sólido.
16. Segunda malignidade nos últimos 3 anos, exceto carcinomas basocelulares tratados ou de pele escamosa localizada, câncer de próstata localizado, carcinoma cervical in situ, pólipos adenomatosos colorretais ressecados, câncer de mama in situ ou outra malignidade para a qual o participante não está em terapia anticancerígena ativa .
17. Participantes do sexo feminino que estejam amamentando ou tenham um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.