Eine Studie zu TAK-981 bei Menschen mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Krebserkrankungen des Immunsystems

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene männliche oder weibliche Teilnehmer ≥18 Jahre alt.
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.

3. Population für Phase-1-Dosiseskalation:

   • Hat histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene (lokal, regional rezidivierende, einer kurativen Therapie nicht zugängliche) oder metastasierte solide Tumoren, die keine Standardtherapieoption mit nachgewiesenem klinischem Nutzen haben, intolerant sind oder diese abgelehnt haben. ODER
   • Hat ein rezidiviertes/refraktäres Lymphom, das für Therapien mit nachgewiesenem klinischem Nutzen nicht geeignet ist, oder die intolerant sind oder diese ablehnen. Teilnehmer mit niedriggradigen Lymphomen wie FL, kleinem lymphozytischem Lymphom, lymphoplasmozytoidem Lymphom und Lymphom der Randzone müssen möglicherweise nicht alle verfügbaren Therapien ausschöpfen. Diese Teilnehmer können nach Versagen von mindestens 2 vorangegangenen systemischen Therapien aufgenommen werden, sofern kein unmittelbarer Bedarf für eine Zytoreduktion besteht. In diesen Fällen sind Teilnehmer, die eine sofortige Therapie der Tumormasse benötigen, nicht für diese Studie geeignet.

4. Population für Dosiserweiterungskohorten der Phase 2:

   o Hat histologisch oder zytologisch dokumentierten, fortgeschrittenen (metastasierenden und/oder inoperablen) Krebs wie unten aufgeführt, der unheilbar ist und bei dem eine vorherige Standard-Erstlinienbehandlung fehlgeschlagen ist: Hinweis: Eine vorherige neoadjuvante oder adjuvante Therapie, die in der Erstbehandlung enthalten ist, kann nicht in Betracht gezogen werden First- oder Later-Line-SOC-Behandlung, es sei denn, diese Behandlungen wurden weniger als 12 Monate vor dem aktuellen Tumorrezidiv abgeschlossen.

   o Nonsquamöses NSCLC, das zu 1 vorangegangenen Behandlung mit systemischen Immuncheckpoint-Inhibitoren (CPI)/Anti-PD-(1/L1) und nicht mehr als 2 Therapielinien fortgeschritten ist. Die Teilnehmer dürfen während der ersten 5 Monate der Behandlung mit einer CPI/Anti-PD-(1/L1)-haltigen Erstlinientherapie (Kohorte A) keine Anzeichen einer Tumorprogression gezeigt haben.

   Hinweis: Teilnehmer mit bekannten Treibermutationen/genomischen Aberrationen (Beispiel: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor [EGFR], B-Raf-Proto-Onkogen-Mutation V600E [BRAF V600E] und ROS-Proto-Onkogen 1 [ROS1] sensibilisierende Mutationen, neurotrophe Rezeptortyrosinkinase [NRTK]-Genfusionen und anaplastische Lymphomkinase [ALK]-Umlagerungen) müssen auch nach Behandlung mit einer im Handel erhältlichen zielgerichteten Therapie eine progressive Erkrankung gezeigt haben.

   o Teilnehmer an CPI-naivem Zervixkarzinom (Plattenepithelkarzinom, adenosquamöses Karzinom oder Adenokarzinom des Gebärmutterhalses), die nicht mehr als 1 vorherige systemische Therapielinie für rezidivierendes Zervixkarzinom oder Stadium IVB erhalten haben (Kohorte B).

   Hinweis: Die folgenden Zervixtumoren sind nicht förderfähig: minimale Abweichung/Adenoma malignum, Adenokarzinom vom Magentyp, klarzelliges Karzinom und mesonephrisches Karzinom. Eine histologische Bestätigung des ursprünglichen Primärtumors ist durch einen Pathologiebericht erforderlich.

   Hinweis: Die Erstbehandlung muss aus platinhaltigem Dublett bestanden haben. Eine Chemotherapie, die gleichzeitig mit einer primären Bestrahlung verabreicht wird (z. B. wöchentliches Cisplatin), wird nicht als systemische Chemotherapie gezählt.

   o CPI-naive MSS-CRC-Teilnehmer, die bei nicht mehr als 3 Chemotherapieschemata Fortschritte gemacht haben (Kohorte C).

   Hinweis: Die Teilnehmer müssen, falls angezeigt, eine vorherige Behandlung mit Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Therapien erhalten haben.

   • Rezidivierendes/refraktäres DLBCL mit Progression oder Rezidiv nach vorheriger CAR-T-Zelltherapie, die von einer Gesundheitsbehörde für die Behandlung von DLBCL zugelassen wurde (Kohorte D).
   • Rezidivierendes/refraktäres DLBCL, das nach mindestens 2, aber nicht mehr als 3 vorherigen systemischen Therapielinien fortgeschritten oder rezidiviert ist und keine vorherige Zelltherapie erhalten hat. Mindestens eine vorherige Therapielinie muss eine gegen CD20 gerichtete Therapie enthalten haben (Kohorte E).
   • Rezidivierendes/refraktäres FL, das nach mindestens 2, aber nicht mehr als 3 vorangegangenen systemischen Therapielinien fortgeschritten oder rezidiviert ist. Mindestens 1 vorherige Therapielinie muss eine gegen CD20 gerichtete Therapie enthalten haben (Kohorte F).

5. Nur in Phase 2 mindestens 1 radiologisch messbare Läsion basierend auf RECIST v1.1 für Teilnehmer mit soliden Tumoren oder Lugano-Kriterien für Lymphome. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.

   Hinweis: Haben Sie in Phase 2, Stadium 1, eine zusätzliche Läsion für die Vorbehandlung und Biopsie während der Behandlung.

6. In Phase 2, Stufe 1, bereit, einer obligatorischen Vorbehandlung und einer Tumorbiopsie während der Behandlung zuzustimmen.

   Hinweis: Bei frischen Tumorbiopsien muss die Läsion nach Einschätzung des Prüfarztes für ein Biopsieverfahren zugänglich sein.

7. Ist bereit, archivierte Tumorgewebeproben bereitzustellen, falls verfügbar.
8. Ausreichende Knochenmarkreserve und Nieren- und Leberfunktion.
9. Erholt auf Grad 1 oder Ausgangswert oder nachgewiesen als Folgeerscheinungen aller toxischen Wirkungen einer früheren Therapie (außer Alopezie, Neuropathie oder autoimmunen Endokrinopathien mit stabiler endokriner Ersatztherapie, Knochenmarksparameter [alle Grade 1 oder 2 zulässig, wenn direkt mit Knochenmarkbeteiligung verbunden). ).
10. Zustimmung zu seriellen Hautstanzbiopsien (nur Dosiseskalation).
11. Geeigneter venöser Zugang für die sichere Arzneimittelverabreichung und die für die Studie erforderliche PK- und pharmakodynamische Probenahme.

12. Frauen im gebärfähigen Alter, die an dieser Studie teilnehmen, sollten es vermeiden, schwanger zu werden, und männliche Teilnehmer sollten es vermeiden, eine Partnerin zu schwängern. Nicht sterilisierte weibliche Teilnehmer im reproduktionsfähigen Alter und männliche Teilnehmer sollten während definierter Zeiträume während und nach der Studienbehandlung, wie unten angegeben, wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Teilnehmerinnen müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    • Postmenopausal für mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch, oder
    • Chirurgisch steril, bzw
    • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) bis 6 Monate nach der letzten Dosis gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode zur Empfängnisverhütung zu praktizieren Studienmedikament, bzw
    • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers entspricht. (Periodische Abstinenz [Beispiel, Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)

13. Männliche Teilnehmer, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), müssen einem der folgenden Punkte zustimmen:

    • Zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren, oder
    • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers entspricht. (Periodische Abstinenz [Beispiel, Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)

Ausschlusskriterien:

1. Phase-1-Dosiseskalation und Phase-2-Kohorten zur Erweiterung der Krebsbehandlung:

   o Hat eine Behandlung mit systemischen Krebsbehandlungen oder Prüfprodukten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder 5 Halbwertszeiten erhalten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist.

   Hinweis: Niedrig dosierte Steroide (orales Prednison oder Äquivalent ≤ 20 mg pro Tag), Hormontherapie bei Prostatakrebs oder Brustkrebs (als adjuvante Behandlung) und Behandlung mit Bisphosphonaten und Inhibitoren des Rezeptoraktivators des Kernfaktors kappa-Β-Liganden (RANKL). sind erlaubt.

   o Hat eine Strahlentherapie mit erweitertem Feld ≤ 4 Wochen vor Beginn der Behandlung erhalten (≤ 2 Wochen für eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung) und sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (außer Alopezie) nicht auf Grad 1 oder den Ausgangswert erholt hat.

2. Vorgeschichte einer der folgenden Beschwerden ≤6 Monate vor der ersten Dosis: dekompensierte Herzinsuffizienz Grad III oder IV der New York Heart Association, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, instabile symptomatische ischämische Herzkrankheit, schwere nicht kompensierte Hypertonie trotz angemessener medizinischer Therapie, andauernde symptomatische Herzrhythmusstörungen > Grad 2, Lungenembolie oder symptomatische zerebrovaskuläre Ereignisse oder andere schwerwiegende Herzerkrankungen (z. B. Perikarderguss oder restriktive Kardiomyopathie). Chronisches Vorhofflimmern unter stabiler Antikoagulanzientherapie ist erlaubt.
3. Baseline-Verlängerung des QT-Intervalls mit der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) (Beispiel, wiederholte Demonstration des QTcF-Intervalls > 480 Millisekunden (ms), angeborenes langes QT-Syndrom in der Vorgeschichte oder Torsades de Pointes).
4. Psychiatrische Erkrankung/soziale Umstände, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken und das Risiko unerwünschter Ereignisse (AEs) erheblich erhöhen würden oder die Fähigkeit zur Abgabe einer schriftlichen Einverständniserklärung beeinträchtigt haben.
5. Eingeständnis oder Nachweis von illegalem Drogenkonsum, Drogenmissbrauch oder Alkoholmissbrauch.
6. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert.
7. Vorgeschichte von immunvermittelten UE im Zusammenhang mit der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die einen Abbruch der Behandlung erforderten.
8. Vorgeschichte einer nichtinfektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
9. Hat Hinweise auf eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
10. Haben Sie eine signifikante aktive Infektion.
11. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer anderen relevanten angeborenen oder erworbenen Immunschwäche.
12. Bekanntes seropositives Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus (HBV) oder nachweisbare Viruslast einer Hepatitis-C-Infektion. Hinweis: Teilnehmer mit positiven Hepatitis-B-Core-Antikörpern oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Antikörpern können eingeschrieben werden, müssen jedoch eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast aufweisen.
13. Erhalt oder Notwendigkeit der fortgesetzten Anwendung von Medikamenten, die bekanntermaßen starke oder mäßige Inhibitoren und Induktoren von Cytochrom P-450 3A4/5 (CYP3A4/5) sind oder starke Permeabilitäts-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren sind. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Teilnehmer die Anwendung solcher Mittel für mindestens 2 Wochen (1 Woche für CYP3A4/5- und P-gp-Inhibitoren) unterbrechen, bevor sie eine Dosis TAK-981 erhalten.
14. Der Teilnehmer benötigt die Verwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (nur während Phase 1).
15. Vorgeschichte einer allogenen Gewebe- oder soliden Organtransplantation.
16. Zweite Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre, ausgenommen behandelte Basalzell- oder lokalisierte Plattenepithelkarzinome, lokalisierter Prostatakrebs, Zervixkarzinom in situ, resezierte kolorektale adenomatöse Polypen, Brustkrebs in situ oder andere Malignität, für die der Teilnehmer keine aktive Krebstherapie erhält .
17. Weibliche Teilnehmer, die stillen und stillen oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben.