Een studie van TAK-981 bij mensen met vergevorderde solide tumoren of kankers in het immuunsysteem

Inclusiecriteria:

1. Volwassen mannelijke of vrouwelijke deelnemers ≥18 jaar oud.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1.

3. Populatie voor fase 1 dosisescalatie:

   • Heeft histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde (lokaal regionaal recidiverende niet vatbaar voor curatieve therapie) of gemetastaseerde solide tumoren die geen standaard therapeutische optie hebben met een bewezen klinisch voordeel, intolerant zijn of deze hebben geweigerd. OF
   • Heeft recidiverend/refractair lymfoom dat niet vatbaar is voor therapieën met bewezen klinisch voordeel of die intolerant zijn of deze weigeren. Deelnemers met laaggradige lymfomen zoals FL, klein lymfocytisch lymfoom, lymfoplasmacytoïde lymfoom en lymfomen in de marginale zone hoeven mogelijk niet alle beschikbare therapie uit te putten. Deze deelnemers kunnen worden ingeschreven nadat ten minste 2 eerdere systemische therapieën hebben gefaald, op voorwaarde dat er geen onmiddellijke behoefte is aan cytoreductie. In deze gevallen komen deelnemers die onmiddellijke therapie nodig hebben voor tumormassa niet in aanmerking voor deze studie.

4. Populatie voor fase 2-dosisuitbreidingscohorten:

   o Heeft histologisch of cytologisch gedocumenteerde, gevorderde (gemetastaseerde en/of inoperabele) kanker zoals hieronder vermeld, die ongeneeslijk is en waarvoor eerdere standaard eerstelijnsbehandeling heeft gefaald: Opmerking: eerdere neoadjuvante of adjuvante therapie die deel uitmaakt van de initiële behandeling wordt mogelijk niet overwogen eerstelijns- of latere SOC-behandeling, tenzij dergelijke behandelingen minder dan 12 maanden vóór het huidige tumorrecidief zijn afgerond.

   o Niet-plaveiselcel-NSCLC dat is geëvolueerd tot 1 eerdere systemische immuuncontrolepuntremmers (CPI)/anti-PD-(1/L1)-bevattende therapie en niet meer dan 2 therapielijnen. Deelnemers mogen geen bewijs van tumorprogressie hebben getoond tijdens de eerste 5 maanden van de behandeling met eerstelijns CPI/anti-PD-(1/L1)-bevattende therapie (cohort A).

   Opmerking: deelnemers met bekende driver-mutaties/genomische afwijkingen (bijvoorbeeld epidermale groeifactorreceptor [EGFR], B-Raf proto-oncogenmutatie V600E [BRAF V600E] en ROS proto-oncogen 1 [ROS1] sensibiliserende mutaties, neurotrofe receptortyrosinekinase [NRTK]-genfusies en herrangschikkingen van anaplastische lymfoomkinase [ALK]) moeten ook progressieve ziekte hebben vertoond na behandeling met een in de handel verkrijgbare gerichte therapie.

   o CPI-naïeve baarmoederhalskanker (plaveiselcelcarcinoom, adenosquameus carcinoom of adenocarcinoom van de cervix) deelnemers die niet meer dan 1 eerdere systemische behandelingslijn hebben gekregen voor recidiverende of stadium IVB baarmoederhalskanker (cohort B).

   Let op: De volgende baarmoederhalstumoren komen niet in aanmerking: minimale deviatie/adenoma malignum, adenocarcinoom van het maagtype, clear-cell carcinoom en mesonefrisch carcinoom. Histologische bevestiging van de oorspronkelijke primaire tumor is vereist via een pathologierapport.

   Opmerking: Eerstelijnsbehandeling moet bestaan ​​hebben uit een platinabevattend doublet. Chemotherapie die gelijktijdig wordt toegediend met primaire bestraling (bijvoorbeeld wekelijks cisplatine) wordt niet meegeteld als een systemisch chemotherapieschema.

   o CPI-naïeve MSS-CRC-deelnemers die progressie hebben gemaakt op niet meer dan 3 chemotherapieregimes (cohort C).

   Opmerking: deelnemers moeten vooraf zijn behandeld met fluoropyrimidine-, oxaliplatine- en irinotecan-bevattende regimes, indien geïndiceerd.

   • Recidiverende/refractaire DLBCL progressief of recidiverend na eerdere CAR-T-celtherapie die door een gezondheidsautoriteit is goedgekeurd voor de behandeling van DLBCL (cohort D).
   • Recidiverende/refractaire DLBCL die is gevorderd of is teruggevallen na ten minste 2 maar niet meer dan 3 eerdere lijnen van systemische therapie en die geen eerdere cellulaire therapie heeft gekregen. Ten minste één eerdere therapielijn moet een op CD20 gerichte therapie hebben omvat (cohort E).
   • Recidiverende/refractaire FL met progressie of recidief na ten minste 2 maar niet meer dan 3 eerdere lijnen van systemische therapie. Ten minste 1 eerdere therapielijn moet een op CD20 gerichte therapie hebben omvat (cohort F).

5. Alleen in fase 2: minimaal 1 radiologisch meetbare laesie hebben op basis van RECIST v1.1 voor deelnemers met solide tumoren of Lugano-criteria voor lymfoom. Tumorlaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.

   Opmerking: in fase 2, stadium 1, een extra laesie hebben voor voorbehandeling en biopsie tijdens de behandeling.

6. In fase 2 stadium 1, bereid om in te stemmen met verplichte voorbehandeling en on-treatment tumorbiopsie.

   Opmerking: Voor verse tumorbiopten moet de laesie toegankelijk zijn voor een biopsieprocedure zoals beoordeeld door de onderzoeker.

7. Is bereid om gearchiveerd tumorweefselmonster te verstrekken, indien beschikbaar.
8. Voldoende beenmergreserve en nier- en leverfunctie.
9. Hersteld tot graad 1 of basislijn of vastgesteld als sequelae van alle toxische effecten van eerdere therapie (behalve alopecia, neuropathie of auto-immune endocrinopathieën met stabiele endocriene substitutietherapie, beenmergparameters [elk van graad 1 of 2 toegestaan ​​indien rechtstreeks verband houdend met beenmergbetrokkenheid) ).
10. Toestemming gegeven voor het ondergaan van seriële skin punch-biopten (alleen dosisescalatie).
11. Geschikte veneuze toegang voor veilige medicijntoediening en de studie-vereiste PK en farmacodynamische bemonstering.

12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die aan dit onderzoek deelnemen, moeten voorkomen dat ze zwanger worden, en mannelijke deelnemers moeten voorkomen dat ze een vrouwelijke partner zwanger maken. Niet-gesteriliseerde vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd en mannelijke deelnemers dienen tijdens en na de studiebehandeling effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende gedefinieerde perioden, zoals hieronder gespecificeerd. Vrouwelijke deelnemers moeten aan 1 van de volgende voorwaarden voldoen:

    • Postmenopauzale ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, of
    • Chirurgisch steriel, of
    • Als ze zwanger kunnen worden, spreek dan af om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière) anticonceptiemethode toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier (ICF) tot 6 maanden na de laatste dosis van studiegeneesmiddel, of
    • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. (Periodieke onthouding [voorbeeld kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)

13. Mannelijke deelnemers, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (dat wil zeggen, status na vasectomie), moeten akkoord gaan met 1 van de volgende zaken:

    • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
    • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. (Periodieke onthouding [voorbeeld kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)

Uitsluitingscriteria:

1. Fase 1-dosisescalatie en fase 2-uitbreidingscohorten voor kankerbehandeling:

   o Is behandeld met systemische antikankerbehandelingen of onderzoeksproducten binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is.

   Opmerking: lage dosis steroïden (oraal prednison of equivalent ≤20 mg per dag), hormonale therapie voor prostaatkanker of borstkanker (als adjuvante behandeling), en behandeling met bisfosfonaten en receptoractivator van nucleaire factor kappa-Β ligand (RANKL)-remmers zijn toegestaan.

   o Langdurige radiotherapie heeft ondergaan ≤4 weken voor aanvang van de behandeling (≤2 weken voor beperkte veldstraling voor palliatie), en die niet is hersteld tot graad 1 of baseline van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (behalve alopecia).

2. Geschiedenis van een van de volgende ≤6 maanden vóór de eerste dosis: congestief hartfalen New York Heart Association Graad III of IV, onstabiele angina, myocardinfarct, onstabiele symptomatische ischemische hartziekte, ernstige niet-gecompenseerde hypertensie ondanks passende medische therapie, aanhoudende symptomatische hartritmestoornissen van > Graad 2, longembolie of symptomatische cerebrovasculaire voorvallen, of enige andere ernstige hartaandoening (bijvoorbeeld pericardiale effusie of restrictieve cardiomyopathie). Chronische boezemfibrilleren op stabiele antistollingstherapie is toegestaan.
3. Basislijnverlenging van het QT-interval met de Fridericia-correctiemethode (QTcF) (voorbeeld, herhaalde demonstratie van QTcF-interval >480 milliseconden (ms), voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of torsades de pointes).
4. Psychiatrische ziekte/sociale omstandigheden die de naleving van de studievereisten zouden beperken en het risico op ongewenste voorvallen (AE's) substantieel zouden verhogen of die het vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.
5. Toelating of bewijs van illegaal drugsgebruik, drugsmisbruik of alcoholmisbruik.
6. Geschiedenis van auto-immuunziekte die systemische immunosuppressieve therapie vereist.
7. Voorgeschiedenis van immuungerelateerde bijwerkingen gerelateerd aan behandeling met immuuncontrolepuntremmers waarvoor stopzetting van de behandeling nodig was.
8. Geschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of een geschiedenis van interstitiële longziekte.
9. Heeft bewijs van actieve, niet-infectieuze longontsteking.
10. Heb een significante actieve infectie.
11. Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of enige andere relevante aangeboren of verworven immunodeficiëntie.
12. Bekende hepatitis B-virus (HBV) oppervlakte-antigeen seropositieve of detecteerbare hepatitis C-infectie virale belasting. Opmerking: deelnemers met een positieve hepatitis B-kernantistof of hepatitis B-oppervlakteantigeen-antistof kunnen worden ingeschreven, maar moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virale belasting hebben.
13. Geneesmiddelen ontvangen of nodig hebben die continu worden gebruikt, waarvan bekend is dat ze sterke of matige remmers en inductoren zijn van cytochroom P-450 3A4/5 (CYP3A4/5) of sterke permeabiliteitsglycoproteïne (P-gp)-remmers zijn. Om aan dit onderzoek deel te nemen, moeten deelnemers het gebruik van dergelijke middelen gedurende ten minste 2 weken (1 week voor CYP3A4/5- en P-gp-remmers) staken voordat ze een dosis TAK-981 krijgen.
14. Deelnemer vereist het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (alleen tijdens fase 1).
15. Geschiedenis van allogene weefsel- of solide orgaantransplantatie.
16. Tweede maligniteit in de voorgaande 3 jaar, behalve behandelde basaalcelcarcinomen of gelokaliseerde plaveiselhuidcarcinomen, gelokaliseerde prostaatkanker, cervicaal carcinoom in situ, gereseceerde colorectale adenomateuze poliepen, borstkanker in situ of andere maligniteit waarvoor de deelnemer geen actieve kankerbehandeling ondergaat .
17. Vrouwelijke deelnemers die borstvoeding geven en borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.