RaPiDS- Et fase 2-studie af anti-PD-1 uafhængigt eller i kombination med anti-CTLA-4 i andenlinjes livmoderhalskræft

Inklusionskriterier:

1. Indvilliger frivilligt i at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke. (Deltagelse i farmakogenomiske test er valgfri).
2. Være ≥18 år.

3. Diagnose:

   1. Har (1) en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af planocellulært karcinom, adenosquamøst karcinom eller adenocarcinom i livmoderhalsen, og (2) metastatisk, lokalt fremskreden og/eller ikke-operabel sygdom på tidspunktet for indskrivning. Histologisk bekræftelse af den oprindelige primære tumor er påkrævet via patologirapport.

      Bemærk: Følgende cervikale tumorer er ikke kvalificerede: minimal afvigelse/adenom malignum, adenokarcinom af gastrisk type, klarcellet karcinom og mesonefrisk karcinom.

   2. Har livmoderhalskræft og har fået tilbagefald efter en platinbaseret behandling (førstelinje) for fremskreden (tilbagevendende, inoperabel eller metastatisk) sygdom.

4. Målbar sygdom:

   en. Har målbar sygdom på billeddiagnostik baseret på RECIST version 1.1 af Investigator vurderinger og uafhængig central radiologisk gennemgang.

   Bemærk: Patienter uden centralt bekræftet målbar sygdom ved baseline vil ikke være kvalificerede til dette forsøg.

   Bemærk: Patienter skal have mindst 1 "mållæsion" for at blive brugt til at vurdere respons som defineret af RECIST version 1.1. Tumorer inden for et tidligere bestrålet felt vil blive betegnet som "ikke-mål"-læsioner, medmindre progression er dokumenteret, eller der opnås en biopsi for at bekræfte persistens mindst 90 dage efter afslutning af strålebehandling.

5. Har en forventet levetid på mindst 3 måneder og en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

6. Har tilstrækkelig organfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier:

   1. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret ved absolut neutrofiltal (ANC) > 1,5 x 10^9/L, blodpladetal > 100 x 10^9/L og hæmoglobin >8 g/dL (uden transfusioner inden for 1 uge efter første dosis).
   2. Tilstrækkelig leverfunktion baseret på et totalt bilirubinniveau ≤ 1,5 den institutionelle øvre grænse for normal (IULN), aspartataminotransferase (AST) niveau ≤ 2,5 x IULN, alaninaminotransferase (ALT) niveau ≤ 2,5 x IULN og alkalisk ≤ ULN2. albumin ≥3,0 mg/dL.
   3. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/minut pr. institutionel standard. Vurderingsmetoder skal registreres.
   4. Tilstrækkelig koagulation defineret ved internationalt normaliseret forhold (INR) eller protrombintid ≤ 1,5 x IULN (medmindre patienten får antikoagulantbehandling); og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x IULN (medmindre patienten får antikoagulantbehandling)

7. Har ingen historie med en anden primær malignitet, med undtagelse af:

   1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 3 år før den første dosis af forsøgslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
   2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom og overfladisk blærekræft.

8. Patienter skal levere en tilstrækkelig og tilstrækkelig FFPE-tumorvævsprøve, fortrinsvis fra den seneste biopsi af en tumorlæsion, indsamlet enten på tidspunktet for eller efter diagnosen fremskreden eller metastatisk sygdom er blevet stillet OG fra et sted, der ikke tidligere er bestrålet. Arkivtumorvæv skal være ≤ 3 år gammelt. Hvis intet tumorvæv er tilgængeligt, vil en ny biopsi være påkrævet (se afsnit 7.2.3.1 for detaljer).

   Bemærk: Væv fra kernebiopsi eller excisionsbiopsi eller fra resektion er påkrævet.

9. Patienter skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening (inden for 72 timer efter første dosis af undersøgelsesmedicin), hvis de er i den fødedygtige alder eller ikke er i den fødedygtige alder. Ikke-fertilitet er defineret som (af andre end medicinske årsager):

   1. ≥45 år og ikke har haft menstruation i mere end 1 år,
   2. Amenorrheic ≥ 2 år uden hysterektomi og oophorektomi og en follikelstimulerende hormon (FSH) værdi i det postmenopausale område efter forudgående (screening) evaluering,
   3. Anamnese med hysterektomi, oophorektomi eller tubal ligering.
   4. Definitiv bækkenstråling til behandling af livmoderhalskræft.
10. Hvis de er i den fødedygtige alder, skal kvindelige patienter være villige til at bruge 2 passende barrieremetoder gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.
11. Er villig og i stand til at overholde kravene i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

Patienten skal udelukkes fra at deltage i forsøget, hvis patienten:

1. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et undersøgelsesapparat inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.

2. Har en utilstrækkelig udvaskningsperiode før første dosis af undersøgelseslægemidlet defineret som:

   1. Modtog systemisk cytotoksisk kemoterapi eller biologisk behandling inden for 3 uger før første dosis,
   2. Modtog strålebehandling inden for 3 uger før første dosis, eller
   3. Fik en større operation inden for 4 uger før første dosis.

3. Har tidligere modtaget terapi med:

   1. Ethvert antistof/lægemiddel rettet mod T-celle co-regulerende proteiner (immune kontrolpunkter), såsom anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-cytotoksiske T-lymfocyt antigen 4 (CTLA-4) antistoffer
   2. Mere end 1 systemisk behandlingsregime for den fremskredne (tilbagevendende, ikke-operable eller metastatiske) livmoderhalskræft, som patienten overvejes til undersøgelsen for.

4. Har vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (NCI-CTCAE) Grad >1 sværhedsgrad.

   Bemærk: Sensorisk neuropati eller alopeci af grad ≤2 er acceptabel.

5. Forventes at kræve enhver anden form for systemisk eller lokaliseret antineoplastisk behandling under forsøg (inklusive vedligeholdelsesbehandling med et andet middel, strålebehandling og/eller kirurgisk resektion).
6. Har kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for fuldt humane monoklonale antistoffer (NCI-CTCAE Grade ≥3), enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma.
7. Har modtaget systemisk kortikosteroidbehandling ≤ 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling eller modtaget enhver anden form for systemisk immunsuppressiv medicin (kortikosteroidbrug på undersøgelse til behandling af immunrelaterede bivirkninger (AE) og/eller præmedicinering til IV-kontrast allergier/reaktioner er tilladt). Patienter, der modtager daglig kortikosteroiderstatningsterapi, er en undtagelse fra denne regel. Daglig prednison i doser på op til 5 mg eller tilsvarende hydrocortisondosis er eksempler på tilladt erstatningsbehandling.

8. Har en tumor i centralnervesystemet (CNS), metastaser og/eller karcinomatøs meningitis identificeret enten på den baseline-hjernebilleddannelse, der er opnået under screeningsperioden ELLER identificeret før samtykke.

   Bemærk: Patienter med anamnese med hjernemetastaser, der er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser tegn på stabile supra-tentoriale læsioner ved screening (baseret på 2 sæt hjernebilleder, udført med ≥ 4 ugers mellemrum og opnået efter behandlingen med hjernemetastaser). Derudover skal eventuelle neurologiske symptomer, der udviklede sig enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling, være forsvundet eller være minimale og forventes som følgesygdomme fra behandlede læsioner. For personer, der fik steroider som en del af behandling med hjernemetastaser, skal steroider seponeres ≥ 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

9. Har aktiv eller tidligere haft autoimmun sygdom, som har krævet immunsuppressiv systemisk behandling inden for 2 år efter starten af ​​forsøgsbehandlingen (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (dvs. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for immunsuppressiv systemisk behandling.

   Bemærk: Patienter med diabetes type 1, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede.

10. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
11. Har eller haft interstitiel lungesygdom (ILD) ELLER har haft en historie med pneumonitis, der har krævet orale eller IV-kortikosteroider.
12. Har en aktiv infektion, der kræver intravenøs (IV) systemisk behandling.
13. Har kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
14. Har kendt aktiv Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV) eller tuberkulose. Aktiv hepatitis B er defineret som et kendt positivt HBsAg-resultat. Aktiv hepatitis C er defineret ved et kendt positivt Hep C Ab-resultat og kendte kvantitative HCV-ribonukleinsyre (RNA)-resultater, der er større end de nedre grænser for detektion af assayet.
15. Har klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding, ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse ≥II) eller alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, der kræver medicin.
16. har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
17. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
18. Er, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​informeret samtykke, en regelmæssig bruger (herunder "rekreativ brug") af ulovlige stoffer eller har en nylig historie (inden for det sidste år) med stofmisbrug (herunder alkohol). Medicinsk marihuanabrug betragtes ikke som "ulovlig" og er tilladt at blive brugt før og under tilmelding.
19. Er juridisk uarbejdsdygtig eller har begrænset retsevne.
20. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget til og med 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.