RaPiDS- En fas 2-studie av anti-PD-1 oberoende eller i kombination med anti-CTLA-4 vid andra linjens livmoderhalscancer

Inklusionskriterier:

1. Går frivilligt med på att delta genom att ge skriftligt informerat samtycke. (Deltagande i farmakogenomiska tester är frivilligt).
2. Vara ≥18 år.

3. Diagnos:

   1. Ha (1) en histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av skivepitelcancer, adenosquamous carcinom eller adenocarcinom i livmoderhalsen, och (2) metastaserad, lokalt avancerad och/eller icke-opererbar sjukdom vid tidpunkten för inskrivningen. Histologisk bekräftelse av den ursprungliga primärtumören krävs via patologirapport.

      Obs: Följande livmoderhalstumörer är inte kvalificerade: minimal avvikelse/adenom malignum, adenokarcinom av gastrisk typ, klarcellig karcinom och mesonefrisk karcinom.

   2. Har livmoderhalscancer och har fått återfall efter en platinabaserad behandling (första linjen) för avancerad (återkommande, icke-opererbar eller metastaserad) sjukdom.

4. Mätbar sjukdom:

   a. Har mätbar sjukdom på bildbehandling baserad på RECIST version 1.1 av utredares bedömningar och oberoende central radiologisk granskning.

   Obs: Patienter utan centralt bekräftad mätbar sjukdom vid baslinjen kommer inte att vara berättigade till denna studie.

   Obs: Patienter måste ha minst 1 "målskada" för att kunna användas för att bedöma respons, enligt definitionen i RECIST version 1.1. Tumörer inom ett tidigare bestrålat fält kommer att betecknas som "icke-mål"-lesioner om inte progression dokumenteras, eller en biopsi erhålls för att bekräfta persistens minst 90 dagar efter avslutad strålbehandling.

5. Ha en förväntad livslängd på minst 3 månader och en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.

6. Ha adekvat organfunktion enligt följande laboratorievärden:

   1. Adekvat hematologisk funktion definierad av absolut neutrofilantal (ANC) > 1,5 x 10^9/L, trombocytantal > 100 x 10^9/L och hemoglobin >8 g/dL (utan transfusioner inom 1 vecka efter första dosen).
   2. Tillräcklig leverfunktion baserat på en total bilirubinnivå ≤ 1,5 den institutionella övre gränsen för normal (IULN), nivå av aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x IULN, nivå av alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x IULN och alkaliska ≤ ULN2. albumin ≥3,0 mg/dL.
   3. Adekvat njurfunktion definierad som kreatinin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknat kreatininclearance ≥ 40 ml/minut per institutionell standard. Bedömningsmetoder ska registreras.
   4. Adekvat koagulation definierad av internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid ≤ 1,5 x IULN (såvida inte patienten får antikoagulantbehandling); och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x IULN (såvida inte patienten får antikoagulantbehandling)

7. Har ingen historia av annan primär malignitet, med undantag av:

   1. Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥ 3 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall.
   2. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom och ytlig blåscancer.

8. Patienterna måste tillhandahålla ett tillräckligt och adekvat FFPE-tumörvävnadsprov, helst från den senaste biopsi av en tumörskada, insamlad antingen vid tidpunkten för eller efter att diagnosen avancerad eller metastaserad sjukdom har ställts OCH från ett ställe som inte tidigare bestrålats. Arkivtumörvävnad måste vara ≤ 3 år gammal. Om ingen tumörvävnad är tillgänglig kommer en ny biopsi att krävas (se avsnitt 7.2.3.1 för detaljer).

   Obs: Vävnad från kärnbiopsi eller excisionsbiopsi eller från resektion krävs.

9. Patienter måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening (inom 72 timmar efter den första dosen av studieläkemedlet) om de är fertila eller om de inte är fertila. Icke-fertil ålder definieras som (av andra än medicinska skäl):

   1. ≥45 år och inte haft mens på mer än 1 år,
   2. Amenorroisk ≥ 2 år utan hysterektomi och ooforektomi och ett follikelstimulerande hormon (FSH) värde i postmenopausal intervall vid förundersökning (screening) utvärdering,
   3. Historik av hysterektomi, ooforektomi eller tubal ligering.
   4. Definitiv bäckenstrålning för behandling av livmoderhalscancer.
10. Om de är i fertil ålder måste kvinnliga patienter vara villiga att använda 2 adekvata barriärmetoder under hela studien, från och med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten.
11. Är villig och kan följa protokollets krav.

Exklusions kriterier:

Patienten måste uteslutas från att delta i prövningen om patienten:

1. Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingsdosen.

2. Har en otillräcklig uttvättningsperiod före den första dosen av studieläkemedlet definierat som:

   1. Fick systemisk cytotoxisk kemoterapi eller biologisk behandling inom 3 veckor före första dosen,
   2. Fick strålbehandling inom 3 veckor före första dosen, eller
   3. Genomgick en större operation inom 4 veckor före första dosen.

3. Har tidigare fått terapi med:

   1. Alla antikroppar/läkemedel som riktar sig mot T-cells samreglerande proteiner (immunkontrollpunkter) såsom anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-cytotoxiska T-lymfocytantigen 4 (CTLA-4) antikroppar
   2. Mer än en systemisk behandlingsregim för den avancerade (återkommande, icke-opererbara eller metastaserande) livmoderhalscancer för vilken patienten övervägs för studien.

4. Har kvarstående toxicitet relaterad till tidigare behandling av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (NCI-CTCAE) Grad >1 svårighetsgrad.

   Obs: Sensorisk neuropati eller alopeci av grad ≤2 är acceptabelt.

5. Förväntas kräva någon annan form av systemisk eller lokaliserad antineoplastisk terapi under försök (inklusive underhållsbehandling med annat medel, strålbehandling och/eller kirurgisk resektion).
6. Har kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot helt humana monoklonala antikroppar (NCI-CTCAE Grade ≥3), någon anamnes på anafylaxi eller okontrollerad astma.
7. Har fått systemisk kortikosteroidbehandling ≤ 7 dagar före den första dosen av försöksbehandling eller fått någon annan form av systemisk immunsuppressiv medicin (kortikosteroidanvändning i studie för hantering av immunrelaterade biverkningar (AE) och/eller en premedicinering för IV-kontrast allergier/reaktioner är tillåtna). Patienter som får daglig kortikosteroidersättningsterapi är ett undantag från denna regel. Daglig prednison i doser upp till 5 mg eller motsvarande hydrokortisondos är exempel på tillåten ersättningsbehandling.

8. Har en tumör i det centrala nervsystemet (CNS), metastas(er) och/eller karcinomatös meningit identifierad antingen på baslinjens hjärnavbildning som erhölls under screeningsperioden ELLER identifierad före samtycke.

   Obs: Patienter med anamnes på hjärnmetastaser som har behandlats kan delta förutsatt att de visar tecken på stabila supra-tentoriella lesioner vid screening (baserat på 2 uppsättningar av hjärnbilder, utförda med ≥ 4 veckors mellanrum och erhållna efter behandlingen med hjärnmetastaser). Dessutom måste alla neurologiska symtom som utvecklats antingen som ett resultat av hjärnmetastaserna eller deras behandling ha försvunnit eller vara minimala och förväntas vara följdsjukdomar från behandlade lesioner. För individer som fått steroider som en del av behandling med hjärnmetastaser måste steroider sättas ut ≥ 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet.

9. Har aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom som har krävt immunsuppressiv systemisk behandling inom 2 år efter starten av försöksbehandlingen (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (d.v.s. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av immunsuppressiv systemisk behandling.

   Obs: Patienter med diabetes typ 1, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade.

10. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
11. Har eller haft interstitiell lungsjukdom (ILD) ELLER har haft en historia av pneumonit som har krävt orala eller IV-kortikosteroider.
12. Har en aktiv infektion som kräver intravenös (IV) systemisk terapi.
13. Har känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
14. Har känd aktiv hepatit B (HBV), hepatit C (HCV) eller tuberkulos. Aktiv hepatit B definieras som ett känt positivt HBsAg-resultat. Aktiv hepatit C definieras av ett känt positivt Hep C Ab-resultat och kända kvantitativa HCV-ribonukleinsyra (RNA)-resultat som är större än analysens nedre detektionsgränser.
15. Har kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter inskrivning, instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass ≥II) eller allvarlig okontrollerad hjärtarytmi som kräver medicinering.
16. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa patientens deltagande under hela prövningen eller inte är i patientens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
17. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
18. Är, vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke, en regelbunden användare (inklusive "rekreationsanvändning") av några illegala droger eller hade en nyligen anamnes (inom det senaste året) av missbruk (inklusive alkohol). Medicinsk marijuanaanvändning anses inte vara "olaglig" och är tillåten att användas före och under registreringen.
19. Är juridiskt oförmögen eller har begränsad rättskapacitet.
20. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av prövningen, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.