RaPiDS- En fase 2-studie av anti-PD-1 uavhengig eller i kombinasjon med anti-CTLA-4 i andrelinje livmorhalskreft

Inklusjonskriterier:

1. Godta frivillig å delta ved å gi skriftlig informert samtykke. (Deltakelse i farmakogenomisk testing er valgfritt).
2. Være ≥18 år.

3. Diagnose:

   1. Ha (1) en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av plateepitelkarsinom, adenokarsinom eller adenokarsinom i livmorhalsen, og (2) metastatisk, lokalt avansert og/eller ikke-opererbar sykdom ved registreringstidspunktet. Histologisk bekreftelse av den opprinnelige primærtumoren er nødvendig via patologirapport.

      Merk: Følgende livmorhalssvulster er ikke kvalifisert: minimalt avvik/adenoma malignum, adenokarsinom av gastrisk type, klarcellet karsinom og mesonefrisk karsinom.

   2. Har livmorhalskreft og har fått tilbakefall etter et platinabasert behandlingsregime (førstelinje) for avansert (residiverende, ikke-opererbar eller metastatisk) sykdom.

4. Målbar sykdom:

   en. Har målbar sykdom på bildediagnostikk basert på RECIST versjon 1.1 av etterforskervurderinger og uavhengig sentral radiologisk gjennomgang.

   Merk: Pasienter uten sentralt bekreftet målbar sykdom ved baseline vil ikke være kvalifisert for denne studien.

   Merk: Pasienter må ha minst 1 "mållesjon" som skal brukes til å vurdere respons, som definert av RECIST versjon 1.1. Tumorer innenfor et tidligere bestrålt felt vil bli utpekt som "ikke-mål" lesjoner med mindre progresjon er dokumentert, eller en biopsi er tatt for å bekrefte persistens minst 90 dager etter fullført strålebehandling.

5. Ha en forventet levetid på minst 3 måneder og en prestasjonsstatus på 0 eller 1 av Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

6. Ha tilstrekkelig organfunksjon som indikert av følgende laboratorieverdier:

   1. Adekvat hematologisk funksjon definert ved absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,5 x 10^9/L, antall blodplater > 100 x 10^9/L og hemoglobin >8 g/dL (uten transfusjoner innen 1 uke etter første dose).
   2. Tilstrekkelig leverfunksjon basert på et totalt bilirubinnivå ≤ 1,5 den institusjonelle øvre grensen for normal (IULN), aspartataminotransferase (AST) nivå ≤ 2,5 x IULN, alaninaminotransferase (ALT) nivå ≤ 2,5 x IULN, og alkalisk ≤ ULN2. albumin ≥3,0 mg/dL.
   3. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som kreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/minutt per institusjonell standard. Vurderingsmetoder bør registreres.
   4. Tilstrekkelig koagulasjon definert av internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid ≤ 1,5 x IULN (med mindre pasienten får antikoagulantbehandling); og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x IULN (med mindre pasienten får antikoagulantbehandling)

7. Har ingen historie med annen primær malignitet, med unntak av:

   1. Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥ 3 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall.
   2. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom og overfladisk blærekreft.

8. Pasienter må gi en tilstrekkelig og adekvat FFPE-svulstvevsprøve, fortrinnsvis fra den siste biopsien av en tumorlesjon, tatt enten på tidspunktet for eller etter at diagnosen avansert eller metastatisk sykdom er stilt OG fra et sted som ikke tidligere er bestrålt. Arkivert tumorvev må være ≤ 3 år gammelt. Hvis ingen tumorvev er tilgjengelig, vil en ny biopsi være nødvendig (se avsnitt 7.2.3.1 for detaljer).

   Merk: Vev fra kjernebiopsi eller eksisjonsbiopsi eller fra reseksjon er nødvendig.

9. Pasienter må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening (innen 72 timer etter første dose av studiemedikamenter) dersom de er i fertil alder eller ikke er i fertil alder. Ikke-fertil alder er definert som (av andre enn medisinske årsaker):

   1. ≥45 år og ikke har hatt mens på mer enn 1 år,
   2. Amenorrheic ≥ 2 år uten hysterektomi og ooforektomi og en follikkelstimulerende hormon (FSH) verdi i postmenopausal rekkevidde ved forundersøkelse (screening) evaluering,
   3. Anamnese med hysterektomi, ooforektomi eller tubal ligering.
   4. Definitiv bekkenstråling for behandling av livmorhalskreft.
10. Hvis de er i fertil alder, må kvinnelige pasienter være villige til å bruke 2 adekvate barrieremetoder gjennom hele studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den etablerte og foretrukne prevensjonen for pasienten.
11. Er villig og i stand til å etterkomme kravene i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

Pasienten må ekskluderes fra å delta i forsøket dersom pasienten:

1. Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første behandlingsdose.

2. Har en utilstrekkelig utvaskingsperiode før første dose av studiemedikamentet definert som:

   1. Fikk systemisk cytotoksisk kjemoterapi eller biologisk terapi innen 3 uker før første dose,
   2. Fikk strålebehandling innen 3 uker før første dose, eller
   3. Hadde større operasjon innen 4 uker før første dose.

3. Har tidligere fått behandling med:

   1. Ethvert antistoff/medikament som er målrettet mot T-celle co-regulatoriske proteiner (immunkontrollpunkter) som anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-cytotoksiske T-lymfocytt antigen 4 (CTLA-4) antistoffer
   2. Mer enn 1 systemisk behandlingsregime for avansert (residiverende, ikke-opererbar eller metastatisk) livmorhalskreft som pasienten vurderes for i studien.

4. Har vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 5.0 (NCI-CTCAE) Grad >1 alvorlighetsgrad.

   Merk: Sensorisk nevropati eller alopecia av grad ≤2 er akseptabelt.

5. Forventes å kreve enhver annen form for systemisk eller lokalisert antineoplastisk behandling under utprøving (inkludert vedlikeholdsbehandling med et annet middel, strålebehandling og/eller kirurgisk reseksjon).
6. Har kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot fullstendig humane monoklonale antistoffer (NCI-CTCAE grad ≥3), noen historie med anafylaksi eller ukontrollert astma.
7. Har mottatt systemisk kortikosteroidbehandling ≤ 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen eller mottatt noen annen form for systemisk immunsuppressiv medisin (kortikosteroidbruk på studie for behandling av immunrelaterte bivirkninger (AE), og/eller en premedisinering for IV-kontrast allergier/reaksjoner er tillatt). Pasienter som får daglig kortikosteroiderstatningsterapi er et unntak fra denne regelen. Daglig prednison i doser på opptil 5 mg eller tilsvarende hydrokortisondose er eksempler på tillatt erstatningsbehandling.

8. Har en svulst i sentralnervesystemet (CNS), metastaser og/eller karsinomatøs hjernehinnebetennelse identifisert enten på baseline-hjerneavbildningen oppnådd i løpet av screeningsperioden ELLER identifisert før samtykke.

   Merk: Pasienter med historie med hjernemetastaser som har blitt behandlet, kan delta forutsatt at de viser tegn på stabile supra-tentorielle lesjoner ved screening (basert på 2 sett med hjernebilder, utført med ≥ 4 ukers mellomrom og oppnådd etter behandlingen med hjernemetastaser). I tillegg må eventuelle nevrologiske symptomer som utviklet seg enten som følge av hjernemetastaser eller deres behandling ha forsvunnet eller være minimale og forventes som følgetilstander fra behandlede lesjoner. For personer som mottok steroider som en del av behandling med hjernemetastaser, må steroider seponeres ≥ 7 dager før første dose av studiemedikamentet.

9. Har aktiv eller tidligere autoimmun sykdom som har krevd immunsuppressiv systemisk behandling innen 2 år etter oppstart av prøvebehandling (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (dvs. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for immunsuppressiv systemisk behandling.

   Merk: Pasienter med diabetes type 1, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke trenger immunsuppressiv behandling er kvalifisert.

10. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
11. Har eller hatt interstitiell lungesykdom (ILD) ELLER har hatt en historie med pneumonitt som har krevd orale eller IV-kortikosteroider.
12. Har en aktiv infeksjon som krever intravenøs (IV) systemisk terapi.
13. Har kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
14. Har kjent aktiv hepatitt B (HBV), hepatitt C (HCV) eller tuberkulose. Aktiv hepatitt B er definert som et kjent positivt HBsAg-resultat. Aktiv hepatitt C er definert av et kjent positivt Hep C Ab-resultat og kjente kvantitative HCV-ribonukleinsyre (RNA)-resultater som er større enn de nedre deteksjonsgrensene for analysen.
15. Har klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter innmelding, ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse ≥II), eller alvorlig ukontrollert hjertearytmi som krever medisinering.
16. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre pasientens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
17. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
18. Er, på tidspunktet for undertegning av informert samtykke, en vanlig bruker (inkludert "rekreasjonsbruk") av ulovlige stoffer eller har en nylig historie (i løpet av det siste året) med rusmisbruk (inkludert alkohol). Medisinsk marihuanabruk anses ikke som "ulovlig" og er tillatt å brukes før og under påmelding.
19. Er rettslig inhabil eller har begrenset rettslig handleevne.
20. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet.