RaPiDS – Az anti-PD-1 2. fázisú vizsgálata önállóan vagy az anti-CTLA-4-gyel kombinálva másodvonalbeli méhnyakrákban

Bevételi kritériumok:

1. Önként vállalja a részvételt, írásos beleegyezésével. (A farmakogenomikai vizsgálatokban való részvétel nem kötelező).
2. ≥18 évesnek kell lennie.

3. Diagnózis:

   1. Ha (1) szövettani vagy citológiailag igazolt laphámrák, adenosquamous carcinoma vagy méhnyak adenokarcinóma diagnózisa van, és (2) metasztatikus, lokálisan előrehaladott és/vagy nem reszekálható betegsége van a beiratkozáskor. Az eredeti primer tumor szövettani megerősítése patológiai jelentéssel szükséges.

      Megjegyzés: A következő nyaki daganatok nem alkalmasak: minimális eltérés/adenoma malignum, gyomor típusú adenokarcinóma, tiszta sejtes karcinóma és mesonephric carcinoma.

   2. Méhnyakrákja van, és az előrehaladott (visszatérő, nem reszekálható vagy metasztatikus) betegség platinaalapú (első vonalbeli) kezelését követően kiújult.

4. Mérhető betegség:

   a. Mérhető a betegség a képalkotáson a RECIST 1.1-es verziója alapján, a vizsgálói értékelések és a független központi radiológiai felülvizsgálat alapján.

   Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek nincs központilag igazolt mérhető betegségük a kiinduláskor, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.

   Megjegyzés: A RECIST 1.1-es verziójában meghatározottak szerint a betegeknek legalább 1 „céllézióval” kell rendelkezniük a válasz értékeléséhez. A korábban besugárzott területen lévő daganatok „nem célpont” léziónak minősülnek, hacsak nem dokumentálják a progressziót, vagy biopsziát vesznek a fennmaradás megerősítésére a sugárterápia befejezését követő legalább 90 napig.

5. A várható élettartam legalább 3 hónap, és az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.

6. A következő laboratóriumi értékek szerint megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie:

   1. Megfelelő hematológiai funkció, amelyet az abszolút neutrofilszám (ANC) > 1,5 x 10^9/l, a trombocitaszám > 100 x 10^9/l és a hemoglobin >8 g/dl határoz meg (transzfúzió nélkül az első adagot követő 1 héten belül).
   2. Megfelelő májműködés, amelynek alapja a teljes bilirubinszint ≤ 1,5 a normál felső határa (IULN), az aszpartát-aminotranszferáz (AST) szintje ≤ 2,5 x IULN, az alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje ≤ 2,5 x IULN és az alkalikus foszfatáz szintje ≤ IULN25. albumin ≥3,0 mg/dl.
   3. Megfelelő vesefunkció: a kreatinin ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN) VAGY a mért vagy számított kreatinin-clearance ≥ 40 ml/perc intézményi standardonként. Az értékelési módszereket rögzíteni kell.
   4. Megfelelő véralvadás, amelyet a nemzetközi normalizált arány (INR) vagy a protrombin idő ≤ 1,5 x IULN határoz meg (kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap); és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 x IULN (kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap)

7. Nincs anamnézisében más elsődleges rosszindulatú daganat, kivéve:

   1. Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynél nem ismert aktív betegség ≥ 3 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata.
   2. Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegség és felszíni hólyagrák bizonyítéka nélkül.

8. A betegeknek elegendő és megfelelő FFPE daganatszövetmintát kell biztosítaniuk, lehetőleg a tumorsérülés legutóbbi biopsziájából, amelyet az előrehaladott vagy metasztatikus betegség diagnosztizálásának időpontjában vagy azt követően gyűjtöttek, ÉS olyan helyről, amelyet korábban nem sugároztak be. Az archív tumorszövetnek ≤ 3 évesnek kell lennie. Ha nem áll rendelkezésre tumorszövet, új biopsziára lesz szükség (a részletekért lásd a 7.2.3.1. szakaszt).

   Megjegyzés: Magbiopsziából vagy excisiós biopsziából vagy reszekcióból származó szövetre van szükség.

9. A szűréskor (a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 72 órán belül) a betegeknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük, ha fogamzóképesek vagy nem fogamzóképesek. A nem fogamzóképes képesség meghatározása (nem egészségügyi okok miatt):

   1. ≥45 éves, és 1 évnél tovább nem volt menstruációja,
   2. Amenorrhoeás ≥ 2 év méheltávolítás és peteeltávolítás nélkül, valamint tüszőstimuláló hormon (FSH) érték a posztmenopauzális tartományban a vizsgálat előtti (szűrési) értékelés alapján,
   3. Histerectomia, oophorectomia vagy petevezeték lekötés a kórtörténetben.
   4. Végleges kismedencei besugárzás a méhnyakrák kezelésére.
10. Fogamzóképes korú nőbetegeknek hajlandónak kell lenniük 2 megfelelő barrier módszer alkalmazására a vizsgálat során, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez a bevett és preferált fogamzásgátlás a páciens számára.
11. Hajlandó és képes megfelelni a protokoll követelményeinek.

Kizárási kritériumok:

A beteget ki kell zárni a vizsgálatból, ha:

1. Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálóeszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül.

2. Nem megfelelő kiürülési időszaka van a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, a következőképpen definiálva:

   1. szisztémás citotoxikus kemoterápiát vagy biológiai terápiát kapott az első adag előtt 3 héten belül,
   2. Az első adag előtt 3 héten belül sugárkezelésben részesült, ill
   3. Az első adag előtt 4 héten belül nagy műtéten esett át.

3. Korábban a következő terápiában részesült:

   1. Bármilyen ellenanyag/gyógyszer, amely a T-sejt társszabályozó fehérjéket (immunellenőrző pontokat) célozza meg, mint például az anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-citotoxikus T-limfocita antigén 4 (CTLA-4) antitestek
   2. Több mint 1 szisztémás kezelési séma előrehaladott (visszatérő, nem reszekálható vagy áttétes) méhnyakrák esetében, amelynél a beteget figyelembe veszik a vizsgálatban.

4. A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0 verziója (NCI-CTCAE) súlyossági fokozata >1.

   Megjegyzés: A ≤2 fokozatú szenzoros neuropátia vagy alopecia elfogadható.

5. Várhatóan bármilyen más szisztémás vagy lokális daganatellenes terápia szükséges a vizsgálat ideje alatt (beleértve a fenntartó kezelést más szerrel, a sugárterápiát és/vagy a műtéti reszekciót).
6. Súlyos túlérzékenységi reakciói ismertek teljesen humán monoklonális antitestekkel szemben (NCI-CTCAE Grade ≥3), bármilyen anamnézisében szerepelt anafilaxia vagy kontrollálatlan asztma.
7. Szisztémás kortikoszteroid kezelésben részesült ≤ 7 nappal a próbakezelés első adagja előtt, vagy bármilyen más szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kapott (kortikoszteroid alkalmazása az immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatások (AE) kezelésére irányuló vizsgálatban), és/vagy premedikációban IV kontraszt allergiák/reakciók megengedettek). E szabály alól kivételt képeznek azok a betegek, akik napi kortikoszteroid-pótló kezelésben részesülnek. A napi prednizon 5 mg-ig terjedő dózisban vagy azzal egyenértékű hidrokortizon dózisban a megengedett helyettesítő terápia példája.

8. Központi idegrendszeri (CNS) daganata, áttétje(i) és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása van azonosítva vagy a szűrési időszak során kapott agyi leképezésen, VAGY a beleegyezés előtt azonosították.

   Megjegyzés: A kezelt betegek, akiknek anamnézisében agyi áttétek szerepeltek, részt vehetnek, feltéve, hogy a szűrés során stabil szupratentoriális elváltozásokat mutatnak (2 agyi képsorozat alapján, amelyeket ≥ 4 hetes időközzel végeztek, és az agyi áttétek kezelését követően szerezték meg). Ezenkívül minden olyan neurológiai tünetnek, amely akár az agyi metasztázisok, akár azok kezelésének eredményeként alakult ki, meg kell oldódnia, vagy minimálisnak kell lennie, és a kezelt elváltozások következményeinek kell lennie. Azoknál a személyeknél, akik agyi metasztázisok kezelésének részeként szteroidokat kaptak, a szteroidok adását ≥ 7 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt fel kell függeszteni.

9. Aktív autoimmun betegsége van, vagy a kórelőzményében szenved, amely szisztémás immunszuppresszív kezelést igényelt a próbakezelés megkezdését követő 2 éven belül (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (azaz tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető az immunszuppresszív szisztémás kezelés egyik formájának.

   Megjegyzés: Az 1-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő, immunszuppresszív kezelést nem igénylő betegek jogosultak.

10. Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.
11. Intersticiális tüdőbetegsége (ILD) van vagy volt, VAGY olyan tüdőgyulladása volt, amely orális vagy intravénás kortikoszteroid kezelést igényelt.
12. Intravénás (IV) szisztémás terápiát igénylő aktív fertőzése van.
13. Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) története.
14. Ismert aktív hepatitis B-ben (HBV), Hepatitis C-ben (HCV) vagy tuberkulózisban. Az aktív hepatitis B-t ismert pozitív HBsAg-eredményként határozzák meg. Az aktív hepatitis C-t az ismert pozitív Hep C Ab eredmény és az ismert kvantitatív HCV ribonukleinsav (RNS) eredmények határozzák meg, amelyek nagyobbak, mint a vizsgálat alsó kimutatási határa.
15. Klinikailag jelentős (vagyis aktív) kardiovaszkuláris betegsége van: agyi érkatasztrófa/stroke vagy szívinfarktus a felvételt követő 6 hónapon belül, instabil angina, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association ≥II osztály), vagy súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar, amely gyógyszert igényel.
16. Anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai vannak bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a páciens részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll érdekében a betegnek a részvétel érdekében, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
17. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
18. A tájékozott beleegyezés aláírásakor rendszeres használója (beleértve a "rekreációs célú használatot" is) bármilyen tiltott kábítószert, vagy a közelmúltban (az elmúlt évben) kábítószerrel való visszaélés (beleértve az alkoholt is) volt. A marihuána gyógyászati ​​fogyasztása nem minősül "illegálisnak", és a beiratkozás előtt és alatt megengedett.
19. Cselekvőképtelen vagy korlátozottan cselekvőképes.
20. Terhes vagy szoptat, vagy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esik, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig.