RaPiDS - Een fase 2-studie van anti-PD-1 onafhankelijk of in combinatie met anti-CTLA-4 bij baarmoederhalskanker in de tweede lijn

Inclusiecriteria:

1. Ga vrijwillig akkoord met deelname door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven. (Deelname aan farmacogenomische testen is optioneel).
2. Wees ≥18 jaar oud.

3. Diagnose:

   1. Hebben (1) een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van plaveiselcelcarcinoom, adenosquameus carcinoom of adenocarcinoom van de cervix, en (2) gemetastaseerde, lokaal gevorderde en/of inoperabele ziekte op het moment van inschrijving. Histologische bevestiging van de oorspronkelijke primaire tumor is vereist via een pathologierapport.

      Let op: De volgende baarmoederhalstumoren komen niet in aanmerking: minimale deviatie/adenoom malignum, adenocarcinoom van het maagtype, heldercellig carcinoom en mesonefrisch carcinoom.

   2. Heeft baarmoederhalskanker en is teruggevallen na een op platina gebaseerde behandeling (eerstelijns) voor gevorderde (terugkerende, inoperabele of gemetastaseerde) ziekte.

4. Meetbare ziekte:

   a. Meetbare ziekte hebben op beeldvorming op basis van RECIST versie 1.1 door Investigator-beoordelingen en onafhankelijke centrale radiologische beoordeling.

   Opmerking: Patiënten zonder centraal bevestigde meetbare ziekte bij baseline komen niet in aanmerking voor deze studie.

   Opmerking: Patiënten moeten ten minste 1 "doellaesie" hebben om de respons te kunnen beoordelen, zoals gedefinieerd in RECIST versie 1.1. Tumoren binnen een eerder bestraald veld zullen worden aangemerkt als "niet-doelwit"-laesies, tenzij progressie wordt gedocumenteerd of een biopsie wordt verkregen om persistentie te bevestigen ten minste 90 dagen na voltooiing van de bestralingstherapie.

5. Een levensverwachting hebben van ten minste 3 maanden en een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.

6. Een adequate orgaanfunctie hebben, zoals blijkt uit de volgende laboratoriumwaarden:

   1. Adequate hematologische functie gedefinieerd door absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,5 x 10^9/l, aantal bloedplaatjes > 100 x 10^9/l en hemoglobine >8 g/dl (zonder transfusies binnen 1 week na de eerste dosis).
   2. Adequate leverfunctie op basis van een totaal bilirubinegehalte ≤ 1,5 de institutionele bovengrens van normaal (IULN), aspartaataminotransferase (AST)-gehalte ≤ 2,5 x IULN, alanineaminotransferase (ALT)-gehalte ≤ 2,5 x IULN en alkalische fosfatase ≤ 2,5 IULN en albumine ≥3,0 mg/dL.
   3. Adequate nierfunctie gedefinieerd als creatinine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/minuut volgens instellingsnorm. Beoordelingsmethoden moeten worden vastgelegd.
   4. Adequate coagulatie gedefinieerd door de internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd ≤ 1,5 x IULN (tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt); en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x IULN (tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt)

7. Heeft geen voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit, met uitzondering van:

   1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥ 3 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief.
   2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte en oppervlakkige blaaskanker.

8. Patiënten moeten een voldoende en adequaat FFPE-tumorweefselmonster verstrekken, bij voorkeur van de meest recente biopsie van een tumorlaesie, genomen op het moment van of nadat de diagnose van gevorderde of gemetastaseerde ziekte is gesteld EN van een plaats die niet eerder is bestraald. Archieftumorweefsel moet ≤ 3 jaar oud zijn. Als er geen tumorweefsel beschikbaar is, is een nieuwe biopsie vereist (zie paragraaf 7.2.3.1 voor details).

   Opmerking: weefsel van kernbiopsie of excisiebiopsie of van resectie is vereist.

9. Patiënten moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening (binnen 72 uur na de eerste dosis studiemedicatie) als ze zwanger kunnen worden of niet zwanger kunnen worden. Niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als (om andere dan medische redenen):

   1. ≥45 jaar en langer dan 1 jaar geen menstruatie heeft gehad,
   2. Amenorroe ≥ 2 jaar zonder hysterectomie en ovariëctomie en een follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarde in het postmenopauzale bereik na pretrial (screening) evaluatie,
   3. Geschiedenis van hysterectomie, ovariëctomie of afbinden van de eileiders.
   4. Definitieve bekkenbestraling voor de behandeling van baarmoederhalskanker.
10. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om 2 geschikte barrièremethoden te gebruiken tijdens het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de patiënt.
11. Is bereid en in staat om te voldoen aan de eisen van het protocol.

Uitsluitingscriteria:

De patiënt moet worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als de patiënt:

1. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie gekregen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.

2. Heeft een ontoereikende wash-outperiode voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, gedefinieerd als:

   1. Systemische cytotoxische chemotherapie of biologische therapie ontvangen binnen 3 weken vóór de eerste dosis,
   2. Radiotherapie ontvangen binnen 3 weken voor de eerste dosis, of
   3. Onderging een grote operatie binnen 4 weken voor de eerste dosis.

3. Heeft eerder therapie gehad met:

   1. Elk antilichaam/geneesmiddel gericht op T-cel co-regulerende eiwitten (immuuncontrolepunten) zoals anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-cytotoxische T-lymfocyt antigeen 4 (CTLA-4) antilichamen
   2. Meer dan 1 systemisch behandelingsregime voor gevorderde (terugkerende, inoperabele of gemetastaseerde) baarmoederhalskanker waarvoor de patiënt in aanmerking komt voor de studie.

4. Heeft aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie van National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0 (NCI-CTCAE) Graad >1 ernst.

   Opmerking: Sensorische neuropathie of alopecia van graad ≤2 is acceptabel.

5. Zal naar verwachting enige andere vorm van systemische of gelokaliseerde antineoplastische therapie vereisen tijdens de proefperiode (inclusief onderhoudstherapie met een ander middel, bestralingstherapie en/of chirurgische resectie).
6. Heeft ernstige overgevoeligheidsreacties op volledig menselijke monoklonale antilichamen (NCI-CTCAE-graad ≥3), een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma.
7. Heeft ≤ 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling systemische corticosteroïdtherapie gekregen of heeft een andere vorm van systemische immunosuppressieve medicatie gekregen (gebruik van corticosteroïden tijdens onderzoek voor de behandeling van immuungerelateerde bijwerkingen (AE) en/of een premedicatie voor IV-contrastmiddel allergieën/reacties is toegestaan). Een uitzondering op deze regel vormen patiënten die dagelijks corticosteroïden vervangende therapie krijgen. Dagelijkse prednison in doses tot 5 mg of een equivalente dosis hydrocortison zijn voorbeelden van toegestane vervangingstherapie.

8. Heeft een tumor van het centrale zenuwstelsel (CZS), metastase(s) en/of carcinomateuze meningitis geïdentificeerd ofwel op basisbeeldvorming van de hersenen verkregen tijdens de screeningperiode OF geïdentificeerd voorafgaand aan toestemming.

   Opmerking: patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen die zijn behandeld, mogen deelnemen op voorwaarde dat ze bij de screening bewijs van stabiele supra-tentoriale laesies vertonen (gebaseerd op 2 sets hersenbeelden, gemaakt met een tussenpoos van ≥ 4 weken en verkregen na de behandeling van hersenmetastasen). Bovendien moeten eventuele neurologische symptomen die zich hebben ontwikkeld als gevolg van de hersenmetastasen of hun behandeling, zijn verdwenen of minimaal zijn en te verwachten zijn als gevolgen van behandelde laesies. Voor personen die steroïden kregen als onderdeel van de behandeling van hersenmetastasen, moet steroïden ≥ 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet.

9. Heeft een actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor immunosuppressieve systemische behandeling nodig was binnen 2 jaar na de start van de proefbehandeling (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (d.w.z. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van immunosuppressieve systemische behandeling.

   Opmerking: Patiënten met diabetes type 1, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie die geen immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking.

10. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
11. Heeft of had interstitiële longziekte (ILD) OF heeft een voorgeschiedenis van pneumonitis gehad waarvoor orale of intraveneuze corticosteroïden nodig waren.
12. Heeft een actieve infectie die intraveneuze (IV) systemische therapie vereist.
13. Heeft een bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
14. Heeft bekende actieve hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV) of tuberculose. Actieve hepatitis B wordt gedefinieerd als een bekend positief HBsAg-resultaat. Actieve hepatitis C wordt gedefinieerd door een bekend positief Hep C Ab-resultaat en bekende kwantitatieve HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-resultaten die groter zijn dan de onderste detectielimieten van de assay.
15. Heeft een klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoening: cerebraal vasculair accident/beroerte of myocardinfarct binnen 6 maanden na inschrijving, instabiele angina, congestief hartfalen (New York Heart Association klasse ≥II), of ernstige ongecontroleerde hartritmestoornis waarvoor medicatie nodig is.
16. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
17. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
18. Is, op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming, een regelmatige gebruiker (inclusief "recreatief gebruik") van illegale drugs of had een recente geschiedenis (in het afgelopen jaar) van middelenmisbruik (inclusief alcohol). Medicinaal gebruik van marihuana wordt niet als "ongeoorloofd" beschouwd en mag voorafgaand aan en tijdens de inschrijving worden gebruikt.
19. Is handelingsonbekwaam of heeft beperkte handelingsbekwaamheid.
20. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden binnen de verwachte duur van de studie, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.