RaPiDS- Vaiheen 2 tutkimus anti-PD-1:stä itsenäisesti tai yhdessä anti-CTLA-4:n kanssa toisen linjan kohdunkaulansyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Sitoudu vapaaehtoisesti osallistumaan antamalla kirjallinen tietoinen suostumus. (Farmakogenomiikkatesteihin osallistuminen on vapaaehtoista).
2. Ole ≥18-vuotias.

3. Diagnoosi:

   1. Sinulla on (1) histologisesti tai sytologisesti vahvistettu okasolusyövän, adenosquamous-karsinooman tai kohdunkaulan adenokarsinooman diagnoosi ja (2) metastaattinen, paikallisesti edennyt ja/tai ei-leikkaussairaus ilmoittautumisajankohtana. Alkuperäisen primaarisen kasvaimen histologinen vahvistus vaaditaan patologiaraportin kautta.

      Huomautus: Seuraavat kohdunkaulan kasvaimet eivät ole kelvollisia: minimaalinen poikkeama/malignum adenoma, mahalaukun adenokarsinooma, kirkassolusyöpä ja mesonefrinen karsinooma.

   2. Hänellä on kohdunkaulan syöpä ja hän on uusiutunut pitkälle edenneen (toistuvan, ei-leikkauskelpoisen tai metastaattisen) taudin platinapohjaisen (ensimmäisen linjan) hoidon jälkeen.

4. Mitattavissa oleva sairaus:

   a. Onko sinulla mitattavissa oleva sairaus kuvantamisessa, joka perustuu RECIST-versioon 1.1 tutkijan arvioiden ja riippumattoman keskusradiologisen katsauksen perusteella.

   Huomautus: Potilaat, joilla ei ole keskitetysti vahvistettua mitattavissa olevaa sairautta lähtötilanteessa, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen.

   Huomautus: Potilailla on oltava vähintään yksi "kohdeleesio", jotta sitä voidaan käyttää vasteen arvioimiseen RECIST-version 1.1 määritelmän mukaisesti. Aiemmin säteilytetyssä kentässä olevat kasvaimet luokitellaan "ei-kohdevaurioiksi", ellei etenemistä ole dokumentoitu tai ellei oteta biopsiaa pysymisen vahvistamiseksi vähintään 90 päivää sädehoidon päättymisen jälkeen.

5. Odotettavissa oleva elinikä on vähintään 3 kuukautta ja East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1.

6. Elinten toimintakyky on riittävä seuraavien laboratorioarvojen osoittamana:

   1. Riittävä hematologinen toiminta määritellään absoluuttisella neutrofiilien määrällä (ANC) > 1,5 x 10^9/l, verihiutaleiden määrällä > 100 x 10^9/l ja hemoglobiinilla >8 g/dl (ilman verensiirtoja 1 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta).
   2. Riittävä maksan toiminta perustuu siihen, että kokonaisbilirubiinitaso on ≤ 1,5 normaalin ylärajaa (IULN), aspartaattiaminotransferaasi (AST) taso ≤ 2,5 x IULN, alaniiniaminotransferaasi (ALT) -taso ≤ 2,5 x IULN ja alkalinen fosfataasi ≤ IULN25. albumiini ≥3,0 mg/dl.
   3. Riittävä munuaisten toiminta määritellään kreatiniiniksi ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/minuutti laitosstandardia kohti. Arviointimenetelmät tulee kirjata.
   4. Riittävä koagulaatio, joka määritellään kansainvälisellä normalisoidulla suhteella (INR) tai protrombiiniajalla ≤ 1,5 x IULN (ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa); ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x IULN (ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa)

7. Hänellä ei ole aiemmin ollut muita primäärisiä pahanlaatuisia kasvaimia, lukuun ottamatta:

   1. Pahanlaatuisuus, jota hoidettiin parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 3 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni.
   2. Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman merkkejä taudista ja pinnallisesta virtsarakon syövästä.

8. Potilaiden on toimitettava riittävä ja riittävä FFPE-kasvainkudosnäyte mieluiten viimeisimmästä kasvainleesion biopsiasta, joka on kerätty joko edenneen tai metastaattisen taudin diagnoosin aikana tai sen jälkeen, JA paikasta, jota ei ole aiemmin säteilytetty. Arkistoidun kasvainkudoksen on oltava ≤ 3 vuotta vanha. Jos kasvainkudosta ei ole saatavilla, tarvitaan uusi biopsia (katso lisätietoja kohdasta 7.2.3.1).

   Huomautus: Tarvitaan kudos ydinbiopsiasta tai leikkausbiopsiasta tai resektiosta.

9. Potilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa (72 tunnin sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkityksen annoksesta), jos he ovat hedelmällisessä iässä tai eivät ole raskaana. Lapsettomuus määritellään seuraavasti (muista kuin lääketieteellisistä syistä):

   1. ≥ 45-vuotias ja kuukautisia ei ole ollut yli vuoden
   2. Amenorrea ≥ 2 vuotta ilman kohdun ja munanpoistoa ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) arvo postmenopausaalisella alueella esikokeilun (seulonta) arvioinnin perusteella,
   3. Aiempi kohdun, munanpoiston tai munanjohtimen ligaatio.
   4. Lopullinen lantion sädehoito kohdunkaulan syövän hoitoon.
10. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on oltava valmiita käyttämään kahta riittävää estemenetelmää koko tutkimuksen ajan, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on vakiintunut ja suositeltu ehkäisymenetelmä potilaalle.
11. Hän haluaa ja pystyy noudattamaan protokollan vaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

Potilas on suljettava pois tutkimuksesta, jos potilas:

1. Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.

2. Sillä on riittämätön huuhtoutumisaika ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, joka määritellään seuraavasti:

   1. saanut systeemistä sytotoksista kemoterapiaa tai biologista hoitoa 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta,
   2. saanut sädehoitoa 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai
   3. Suuri leikkaus tehtiin 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.

3. On saanut aikaisempaa hoitoa:

   1. Mikä tahansa vasta-aine/lääke, joka kohdistuu T-solujen yhteissäätelyproteiineihin (immuunitarkistuspisteet), kuten anti-PD-1, anti-PD-L1 tai anti-sytotoksiset T-lymfosyyttiantigeeni 4 (CTLA-4) -vasta-aineet
   2. Useampi kuin yksi systeeminen hoito-ohjelma pitkälle edenneelle (uusiutuvalle, ei-leikkaukselliselle tai metastaattiselle) kohdunkaulansyövälle, jonka osalta potilasta harkitaan tutkimuksessa.

4. Sillä on jatkuvaa toksisuutta, joka liittyy aiempaan hoitoon National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (NCI-CTCAE) vakavuusasteella >1.

   Huomautus: Sensorinen neuropatia tai kaljuuntuminen asteen ≤2 on hyväksyttävä.

5. Odotetaan vaativan mitä tahansa muuta systeemistä tai paikallista antineoplastista hoitoa tutkimuksen aikana (mukaan lukien ylläpitohoito toisella aineella, sädehoito ja/tai kirurginen resektio).
6. Hänellä on tunnettuja vakavia yliherkkyysreaktioita täysin ihmisen monoklonaalisille vasta-aineille (NCI-CTCAE Grade ≥3), anamneesissa anafylaksia tai hallitsematon astma.
7. on saanut systeemistä kortikosteroidihoitoa ≤ 7 päivää ennen ensimmäistä koehoidon annosta tai saanut mitä tahansa muuta systeemistä immuunivastetta heikentävää lääkitystä (kortikosteroidien käyttö immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien (AE) hallintatutkimuksessa ja/tai esilääkitys IV-kontrastia varten allergiat/reaktiot sallitaan). Potilaat, jotka saavat päivittäistä kortikosteroidikorvaushoitoa, ovat poikkeus tästä säännöstä. Päivittäinen prednisoni annoksina enintään 5 mg tai vastaava hydrokortisoniannos on esimerkkejä sallitusta korvaushoidosta.

8. Onko hänellä keskushermoston (CNS) kasvain, etäpesäkkeitä ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus, joka on tunnistettu joko seulontajakson aikana saadussa aivokuvauksessa TAI tunnistettu ennen suostumusta.

   Huomautus: Potilaat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä ja joita on hoidettu, voivat osallistua, jos he osoittavat stabiileja supratentoriaalisia vaurioita seulonnassa (perustuu kahteen aivokuvasarjaan, jotka on tehty ≥ 4 viikon välein ja saatu aivometastaasien hoidon jälkeen). Lisäksi kaikkien neurologisten oireiden, jotka kehittyivät joko aivometastaasien tai niiden hoidon seurauksena, on täytynyt olla hävinnyt tai olla vähäisiä, ja niiden on odotettavissa hoidettujen leesioiden seurauksina. Henkilöillä, jotka ovat saaneet steroideja osana aivometastaasien hoitoa, steroidien käyttö on lopetettava ≥ 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.

9. Hänellä on aktiivinen tai aiemmin ollut autoimmuunisairaus, joka on vaatinut immunosuppressiivista systeemistä hoitoa 2 vuoden sisällä koehoidon aloittamisesta (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (eli tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä immunosuppressiivisen systeemisen hoidon muotona.

   Huomautus: Potilaat, joilla on tyypin 1 diabetes, vitiligo, psoriaasi, hypo- tai hypertyreoosi, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.

10. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
11. Onko tai on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) TAI hänellä on ollut keuhkotulehdus, joka on vaatinut oraalista tai suonensisäistä kortikosteroidia.
12. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä (IV) systeemistä hoitoa.
13. Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet).
14. Hänellä on tiedossa aktiivinen hepatiitti B (HBV), hepatiitti C (HCV) tai tuberkuloosi. Aktiivinen hepatiitti B määritellään tunnetuksi positiiviseksi HBsAg-tulokseksi. Aktiivinen hepatiitti C määritellään tunnetulla positiivisella Hep C Ab -tuloksella ja tunnetuilla kvantitatiivisilla HCV-ribonukleiinihappotuloksilla (RNA), jotka ylittävät määrityksen alarajat.
15. Hänellä on kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta, epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka ≥II) tai vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä.
16. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
17. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
18. Onko tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä laittomien huumeiden säännöllinen käyttäjä (mukaan lukien "virkistyskäyttö") tai hänellä on lähiaikoina (viime vuoden aikana) päihteiden väärinkäyttö (mukaan lukien alkoholi). Lääkemarihuanan käyttöä ei pidetä "laittomana" ja sitä saa käyttää ennen ilmoittautumista ja sen aikana.
19. On lainvoimainen tai hänellä on rajoitettu oikeustoimikelpoisuus.
20. Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.