Vyhodnotit bezpečnost, snášenlivost a farmakologické účinky PU AD u subjektů s mírnou AD demencí

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku 55 až 80 let (včetně)
2. Diagnóza pravděpodobné AD demence založená na Národním institutu pro stárnutí a Alzheimerovu asociaci (NIA/AA) Diagnostická kritéria AD demence
3. Mírná AD hodnocená skóre Mini Mental State Examination (MMSE) mezi 18 až 26 při screeningové návštěvě (včetně)
4. Tau pozitivní, jak bylo vyhodnoceno pomocí Tau PET s použitím 18F-PI-2620 a hodnocení absorpce indikátoru v mediálním temporálním laloku a jakýchkoli kortikálních oblastech spojených s Alzheimerovou chorobou.
5. Skóre škály geriatrické deprese ≤ 6 (u personálu spravovaného zkrácenou formou)
6. Zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačová tomografie (CT) provedené během posledních 2 let, které nepotvrdilo žádné nálezy neslučitelné s diagnózou AD
7. Subjekty nebo jejich/její pečovatel a/nebo zákonně zmocněný zástupce musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas (ICF) schválený Institutional Review Board (IRB)/Nezávislou etickou komisí (IEC).
8. Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další požadavky studie
9. Musí mít jednoho pečovatele, který je podle úsudku zkoušejícího v častém a dostatečném kontaktu se subjektem (nejméně 10 hodin/týden) a je schopen poskytnout přesné informace o kognitivních a funkčních schopnostech subjektu; pečovatel musí souhlasit, doprovázet subjekt na návštěvy kliniky a/nebo být k dispozici po telefonu v určených časech, aby mohl zkoušejícímu a personálu studie poskytnout informace o subjektu, osobně se účastnit návštěv kliniky, které vyžadují vstup partnera pro dokončení škály, a musí souhlasit s tím, že bude subjektu sledovat podávání jakýchkoli předepsaných léků
10. Žena musí být buď po menopauze (bez menstruace déle než 1 rok), nebo musí být chirurgicky sterilizována (hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální tubární ligací).
11. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní a jejichž partnerkami jsou ženy ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním kondomů od screeningu do 90 dnů po podání poslední dávky IMP; jejich partneři musí být ochotni používat lékařsky přijatelnou metodu antikoncepce (bariérovou metodu, nitroděložní tělísko nebo hormonální antikoncepci) od screeningu do 90 dnů po podání poslední dávky IMP
12. Musí souhlasit s genotypizací apolipoproteinu E (ApoE); stav ApoE subjektu mu může být sdělen podle uvážení zkoušejícího -

Kritéria vyloučení:

1. Splňuje kritéria National Institute of Neurological Disorders and Stroke/Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences (NINDS/AIREN) pro vaskulární demenci
2. Má současná vážná nebo nestabilní onemocnění včetně kardiovaskulárních, jaterních, ledvinových, gastroenterologických, respiračních, endokrinologických, neurologických (jiných než AD), psychiatrických, imunologických nebo hematologických onemocnění a další stavy, které by podle názoru výzkumníka mohly narušovat analýzy bezpečnosti a farmakologický účinek v této studii; nebo má očekávanou délku života < 2 roky
3. Během posledních 5 let měl v anamnéze závažné infekční onemocnění postihující mozek nebo hlavu, které mělo za následek protrahovanou ztrátu vědomí
4. Má v anamnéze za posledních 5 let primární nebo recidivující maligní onemocnění s výjimkou resekovaného kožního spinocelulárního karcinomu in situ, bazaliomu, cervikálního karcinomu in situ nebo in situ karcinomu prostaty s normálním prostatickým specifickým antigenem po léčbě
5. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV), klinicky významné vícečetné nebo závažné lékové alergie nebo závažné reakce přecitlivělosti po léčbě
6. Má odpověď „ano“ na Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) bod 4 nebo 5 sebevražedných myšlenek nebo jakékoli hodnocení sebevražedného chování do 6 měsíců od screeningu nebo byl hospitalizován nebo léčen pro sebevražedné chování v posledních 5 letech předtím Promítání
7. dostával inhibitor acetylcholinesterázy (AChEI), memantin a/nebo jinou léčbu AD po dobu kratší než 4 měsíce nebo má méně než 2 měsíce stabilní léčbu těmito způsoby léčby
8. Nebyl stabilní na lécích, které ovlivňují centrální nervový systém (CNS), po dobu nejméně 4 týdnů (včetně antidepresiv, hypnotik, antipsychotik atd.) s výjimkou příležitostného užívání benzodiazepinů (definice příležitostného užívání - ne více než dvakrát týdně nebo třikrát za měsíc během posledních 3 měsíců).
9. Má v anamnéze chronické zneužívání alkoholu nebo drog/závislost během posledních 5 let
10. Jakýkoli lékařský nebo neurologický/neurodegenerativní stav (jiný než AD), který by podle názoru zkoušejícího mohl být příčinou kognitivní poruchy subjektu (např. aktuální zneužívání návykových látek, nekontrolovaný nedostatek vitaminu B12 nebo abnormální funkce štítné žlázy, mrtvice nebo jiné cerebrovaskulární onemocnění, Parkinsonova choroba, demence s Lewyho tělísky nebo frontotemporální demence)
11. Přechodný ischemický záchvat nebo mrtvice nebo jakákoli nevysvětlitelná ztráta vědomí během 1 roku před screeningovou návštěvou
12. Anamnéza poruch krvácení nebo predisponujících stavů, srážení krve nebo klinicky významných abnormálních výsledků koagulačního profilu při screeningu, jak určil zkoušející
13. Anamnéza nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, chronického srdečního selhání (třída III nebo IV New York Heart Association) nebo klinicky významných abnormalit vedení (např. nestabilní fibrilace síní) během 1 roku před screeningovou návštěvou
14. Klinicky významné abnormality 12svodového elektrokardiogramu (EKG) stanovené zkoušejícím
15. Indikace zhoršené funkce jater, jak se projevuje abnormálním profilem jaterních funkcí při Screeningu (např. opakované hodnoty aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) ≥ 2× horní hranice normy [ULN]) a/nebo známky poruchy funkce ledvin při screeningu (např. opakované hodnoty kreatininu a dusíku močoviny v krvi [BUN] ≥ 1,5 × Horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 45 ml/min/1,73 m2 a potvrzující anamnézu a fyzikální vyšetření)
16. Kontraindikace vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI) (např. kardiostimulátor nekompatibilní s MRI; klipy aneuryzmatu nekompatibilní s MRI, umělé srdeční chlopně nebo jiné kovové cizí těleso; klaustrofobie, kterou nelze lékařsky zvládnout); pokud kompatibilita implantovaných zařízení s MRI není známa, musí být subjekt ze studie vyloučen
17. Kontraindikace k provedení PET skenování mozku (např. neschopnost ležet naplocho nebo nehybně po dobu trvání skenování) nebo nesnášenlivost k předchozím PET skenům (tj. předchozí hypersenzitivní reakce na jakýkoli PET ligand nebo zobrazovací činidlo, neúčast na a nerespektování předchozí PET skeny)
18. Kontraindikace k provedení FDG PET vyšetření, včetně nekontrolovatelných hladin glukózy, neschopnosti hladovět po předepsaný počet hodin před FDG PET vyšetřením, neschopnosti vynechat veškerý inzulín a perorální diabetickou léčbu po půlnoci před PET vyšetřením
19. Neschopnost zdržet se užívání léků na spaní po dobu 24 hodin před každým FDG PET skenem nebo se zdržet použití antipsychotik, sedativ nebo jiných silně působících neuropsychiatrických léků v den každého PET skenu před skenem
20. Současná nebo nedávná účast (během 12 měsíců před screeningem) na jakýchkoli postupech zahrnujících radioaktivní látky tak, že by radiační expozice subjektu, podle úsudku zkoušejícího (po přezkoumání anamnézy), subjektu v kterémkoli daném roce překročila celotělové limity ročního a celkového dávkového závazku ve výši 5 rems stanovených v US Code of Federal Regulations (CFR) Hlava 21 sekce 361.1.
21. Jakékoli kontraindikace lumbální punkce (LP), např. zvýšené riziko krvácení (počet krevních destiček < 100 000/μl, koagulopatie, antikoagulancia), deformace bederní páteře, která by mohla narušovat výkon důkazy na MRI kontraindikující LP, riziko mozkové hernie, zabírání prostoru léze s hromadným efektem, abnormální intrakraniální tlak v důsledku zvýšeného tlaku CSF, Arnold Chiariho malformace, lokální infekce v místě vpichu a strach pacienta z LP; abnormality ve screeningovém profilu CSF, které zkoušející považuje za klinicky významné, jsou vylučující
22. Jakýkoli větší chirurgický zákrok do 12 týdnů od screeningové návštěvy nebo během screeningového období
23. Má aktivní oční stav, který podle názoru zkoušejícího může v průběhu studie změnit zrakovou ostrost.
24. Použití jakýchkoli léků, které jsou silnými inhibitory cytochromu (CYP)450 (2D6 nebo 2C19) během 7 dnů nebo 5 poločasů inhibitoru (podle toho, co je delší), před podáním první dávky hodnoceného léčivého přípravku (IMP) a /nebo plánujte používat po celou dobu studie
25. Účast během 12 měsíců před screeningovou návštěvou ve studii jakéhokoli činidla (činidel) s údajným chorobně modifikujícím účinkem u AD (např. anti beta amyloid, inhibitory β sekretázy, inhibitory γ sekretázy), pokud není k dispozici dokumentace o příjmu placeba
26. Užil jiné hodnocené léky nebo se účastnil jakékoli klinické studie během 30 dnů nebo 5 poločasů (pokud je známo) hodnoceného léku, podle toho, co je delší, před první dávkou IMP v této studii nebo se v současné době účastní jiné klinické studie

27. Jiné blíže nespecifikované důvody, které podle názoru zkoušejícího nebo společnosti Samus a/nebo jím pověřeného lékaře činí subjekt nevhodným pro studii

    -