Om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacologische effecten van PU-AD te evalueren bij proefpersonen met milde AD-dementie

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw van 55 tot 80 jaar (inclusief)
2. Diagnose van waarschijnlijke AD-dementie op basis van diagnostische criteria voor AD-dementie van het National Institute on Aging and Alzheimer's Association (NIA/AA)
3. Milde AD zoals beoordeeld door Mini Mental State Examination (MMSE) score tussen 18 en 26 bij screeningbezoek (inclusief)
4. Tau-positief zoals geëvalueerd door Tau PET met behulp van 18F-PI-2620 en beoordeling van traceropname in de mediale temporale kwab en eventuele corticale gebieden geassocieerd met de ziekte van Alzheimer.
5. Geriatrische depressieschaalscore van ≤ 6 (op het door het personeel toegediende verkorte formulier)
6. Magnetic resonance imaging (MRI) of computertomografie (CT) scan uitgevoerd in de afgelopen 2 jaar die geen bevindingen heeft bevestigd die niet consistent zijn met een diagnose van AD
7. Proefpersonen of zijn/haar verzorger en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger moeten een door de Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) goedgekeurd schriftelijk Informed Consent Form (ICF) hebben ondertekend en gedateerd
8. Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek
9. Moet één verzorger hebben die, naar het oordeel van de onderzoeker, frequent en voldoende contact heeft met de proefpersoon (minstens 10 uur/week) en in staat is nauwkeurige informatie te verstrekken over de cognitieve en functionele capaciteiten van de proefpersoon; de verzorger moet ermee instemmen, de proefpersoon vergezellen naar kliniekbezoeken en/of op gezette tijden telefonisch beschikbaar zijn om informatie te verstrekken aan de onderzoeker en het onderzoekspersoneel over de proefpersoon, persoonlijke kliniekbezoeken bijwonen waarvoor input van de partner nodig is voor voltooiing van de schaal, en moet stem ermee in om de toediening van voorgeschreven medicijnen door de proefpersoon te controleren
10. De vrouw moet postmenopauzaal zijn (geen menstruatie gedurende >1 jaar), of chirurgisch gesteriliseerd zijn (door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale afbinding van de eileiders).
11. Mannen die seksueel actief zijn en van wie de partners vrouwen zijn die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms vanaf de screening tot en met 90 dagen na toediening van de laatste dosis IMP; hun partners moeten bereid zijn om een ​​medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken (een barrièremethode, spiraaltje of hormonale anticonceptie) vanaf de screening tot en met 90 dagen na toediening van de laatste dosis IMP
12. Moet instemmen met Apolipoproteïne E (ApoE) genotypering; de ApoE-status van de proefpersoon kan naar goeddunken van de onderzoeker aan hem/haar worden bekendgemaakt -

Uitsluitingscriteria:

1. Voldoet aan de criteria van het National Institute of Neurological Disorders and Stroke/Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences (NINDS/AIREN) voor vasculaire dementie
2. Heeft momenteel ernstige of onstabiele ziekten, waaronder cardiovasculaire, lever-, nier-, gastro-enterologische, respiratoire, endocrinologische, neurologische (anders dan AD), psychiatrische, immunologische of hematologische aandoeningen en andere aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheidsanalyses kunnen verstoren en farmacologisch effect in deze studie; of een levensverwachting heeft van < 2 jaar
3. Heeft in de afgelopen 5 jaar een voorgeschiedenis gehad van een ernstige besmettelijke ziekte die de hersenen of hoofdtrauma heeft aangetast, resulterend in langdurig bewustzijnsverlies
4. Heeft in de afgelopen 5 jaar een voorgeschiedenis van een primaire of recidiverende kwaadaardige ziekte, met uitzondering van gereseceerd cutaan plaveiselcelcarcinoom in situ, basaalcelcarcinoom, cervicaal carcinoom in situ of in situ prostaatkanker met een normaal prostaatspecifiek antigeen na behandeling
5. Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV), klinisch significante meervoudige of ernstige geneesmiddelenallergieën of ernstige overgevoeligheidsreacties na behandeling
6. Heeft een "ja" antwoord op de Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) zelfmoordgedachten item 4 of 5, of een beoordeling van suïcidaal gedrag binnen 6 maanden na screening, of is in de afgelopen 5 jaar daarvoor in het ziekenhuis opgenomen of behandeld voor suïcidaal gedrag Screening
7. Heeft gedurende minder dan 4 maanden acetylcholinesteraseremmer (AChEI's), memantine en/of andere AD-therapie gekregen of heeft minder dan 2 maanden stabiele therapie bij deze behandelingen
8. Is gedurende ten minste 4 weken niet stabiel geweest op medicijnen die het centrale zenuwstelsel (CZS) beïnvloeden (inclusief antidepressiva, hypnotica, antipsychotica, enz.), behalve incidenteel gebruik van benzodiazepine (definitie van incidenteel gebruik - niet meer dan twee keer per week of drie keer per maand gedurende de afgelopen 3 maanden).
9. Heeft een voorgeschiedenis van chronisch alcohol- of drugsmisbruik/-afhankelijkheid in de afgelopen 5 jaar
10. Elke medische of neurologische/neurodegeneratieve aandoening (anders dan AD) die, naar de mening van de onderzoeker, een bijdragende oorzaak kan zijn van de cognitieve stoornis van de proefpersoon (bijv. huidige geschiedenis van middelenmisbruik, ongecontroleerde vitamine B12-deficiëntie of abnormale schildklierfunctie, beroerte of andere cerebrovasculaire aandoening, de ziekte van Parkinson, Lewy body dementie of frontotemporale dementie)
11. Voorbijgaande ischemische aanval of beroerte of onverklaarbaar bewustzijnsverlies binnen 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek
12. Voorgeschiedenis van bloedingsstoornis of predisponerende aandoeningen, bloedstolling of klinisch significante abnormale resultaten op het stollingsprofiel bij screening, zoals bepaald door de onderzoeker
13. Geschiedenis van onstabiele angina, myocardinfarct, chronisch hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV), of klinisch significante geleidingsafwijkingen (bijv. onstabiel atriumfibrilleren) binnen 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek
14. Klinisch significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG) met 12 afleidingen, zoals bepaald door de onderzoeker
15. Indicatie van leverfunctiestoornis zoals aangetoond door een abnormaal leverfunctieprofiel bij screening (bijv. herhaalde waarden van aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≥ 2 × de bovengrens van normaal [ULN]) en/of indicatie van leverfunctiestoornis nierfunctie bij screening (bijv. herhaalde waarden van creatinine en bloedureumstikstof [BUN] ≥ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 45 ml/minuut/1,73 m2 en bevestigende medische voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek)
16. Contra-indicaties voor het hebben van een brein Magnetische resonantie beeldvorming (MRI) (bijv. MRI-incompatibele pacemaker; MRI-incompatibele aneurysmaclips, kunstmatige hartkleppen of ander metalen vreemd lichaam; claustrofobie die niet medisch kan worden behandeld); als de MRI-compatibiliteit van geïmplanteerde apparaten onbekend is, moet de proefpersoon worden uitgesloten van het onderzoek
17. Contra-indicatie voor het ondergaan van een PET-hersenscan (bijv. onvermogen om plat of stil te liggen gedurende de scan) of intolerantie voor eerdere PET-scans (d.w.z. eerdere overgevoeligheidsreacties op een PET-ligand of beeldvormingsmiddel, niet deelnemen aan en voldoen aan eerdere PET-scans)
18. Contra-indicatie voor het ondergaan van een FDG PET-scan, inclusief oncontroleerbare glucosespiegels, onvermogen om te vasten gedurende het voorgeschreven aantal uren voorafgaand aan de FDG PET-scan, onvermogen om alle insuline en orale diabetesmedicatie achterwege te laten na middernacht voorafgaand aan de PET-scan
19. Onvermogen om af te zien van het gebruik van slaapmedicatie gedurende 24 uur voorafgaand aan elke FDG PET-scan of om af te zien van het gebruik van antipsychotica, sedativa of andere sterk werkende neuropsychiatrische medicatie op de dag van elke PET-scan voorafgaand aan de scan
20. Huidige of recente deelname (binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening) aan procedures waarbij radioactieve stoffen betrokken zijn, zodanig dat de stralingsblootstelling van de proefpersoon, naar het oordeel van de onderzoeker (na beoordeling van de medische geschiedenis), in een bepaald jaar de limieten voor het hele lichaam zou overschrijden van jaarlijkse en totale dosistoezegging van 5 rem zoals uiteengezet in de Amerikaanse Code of Federal Regulations (CFR) Titel 21 sectie 361.1.
21. Eventuele contra-indicaties voor lumbaalpunctie (LP), bijv. verhoogd risico op bloedingen (aantal bloedplaatjes <100.000/μL, coagulopathieën, anticoagulantia), misvorming van de lumbale wervelkolom die de procedure zou kunnen verstoren bewijs op MRI contra-indicatie voor LP, risico op cerebrale hernia, ruimte-inname laesie met massa-effect, abnormale intracraniale druk als gevolg van verhoogde CSF-druk, misvorming van Arnold Chiari, lokale infecties op de prikplaats en angst van de patiënt voor LP; afwijkingen in het CSF-profiel van de screening die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd, zijn exclusief
22. Elke grote operatie binnen 12 weken na het screeningsbezoek of tijdens de screeningsperiode
23. Heeft een actieve oogaandoening die naar de mening van de onderzoeker de gezichtsscherpte in de loop van het onderzoek kan veranderen.
24. Gebruik van geneesmiddelen die sterke remmers zijn van cytochroom (CYP)450 (2D6 of 2C19) binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden van de remmer (afhankelijk van wat langer is), voorafgaand aan toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel (IMP) en /of van plan bent om tijdens de studie te gebruiken
25. Deelname binnen de 12 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek aan een studie van (een) middel(en) met een vermeend ziektemodificerend effect bij AD (bijv. anti-bèta-amyloïde, β-secretaseremmers, γ-secretaseremmers), tenzij documentatie van ontvangst van placebo beschikbaar is
26. Heeft andere onderzoeksgeneesmiddelen gebruikt of heeft deelgenomen aan een klinische studie binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (indien bekend) van de onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat het langst is, voorafgaand aan de eerste dosis IMP in deze studie of neemt momenteel deel aan een andere klinische studie

27. Andere niet-gespecificeerde redenen die, naar de mening van de onderzoeker of Samus, en/of zijn gedelegeerde medische monitor, de proefpersoon ongeschikt maken voor het onderzoek

    -