Durvalumab a stereotaktická radioterapie pro pokročilé NSCLC

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít biopsií prokázaný metastatický nemalobuněčný karcinom plic a musí být způsobilí pro imunoterapii na základě standardní péče
2. Pacienti mohou mít buď de novo metastatické onemocnění, nebo recidivující onemocnění
3. Pacienti musí mít alespoň jedno (1) symptomatické nebo progresivní metastatické místo s ne více než 10 metastatickými místy, na základě standardních zobrazovacích studií
4. Pacienti nemohli podstoupit žádnou předchozí radiační terapii nebo chirurgický zákrok v zamýšlené oblasti radiační léčby (indexová léze)
5. Pacienti s mozkovými metastázami mohou být zařazeni, pokud jsou všechny léze léčeny radiační terapií nebo chirurgickým zákrokem před zahájením protokolární terapie
6. Metastázy v nosných kostech nebo páteři hlavních dolních končetin by měly být v případě potřeby chirurgicky stabilizovány
7. Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
8. Budou zahrnuti muži i ženy a příslušníci všech ras a etnických skupin
9. Východní kooperativní onkologická skupina Stav výkonnosti 0 až 2 (příloha A)

10. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definována:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 109 /l
    • Počet krevních destiček ≥75 × 109/l
    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 násobek ULN

    • Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

      1. Muži:

         • CL kreatininu (ml/min) = (hmotnost (kg) x (140 - věk)) ÷ (72 x sérový kreatinin (mg/dl))

      2. Ženy:

         • CL kreatininu (ml/min) = ((hmotnost (kg) x (140 – věk)) ÷ (72 x sérový kreatinin (mg/dl))) x 0,85

11. Všichni muži, stejně jako ženy ve fertilním věku, musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení terapie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

    Mezi lékařsky akceptované formy antikoncepce patří mužské kondomy plus spermicid, bránice, cervikální uzávěr, umístění nitroděložního tělíska Copper T (IUD), antikoncepční pilulky, nitroděložní systém uvolňující levonorgesterel (IUS), hormonální implantáty nebo injekce nebo kombinované pilulky. , náplast na minipilulky nebo partner, který podstoupil vazektomii (chirurgická sterilita).

    • Žena v plodném věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

      • neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
      • Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).
12. Očekávaná délka života delší než šest (6) měsíců
13. Tělesná hmotnost vyšší než 30 kg
14. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění v USA, směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningová hodnocení.
15. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou

2. Podávání dvou nebo více linií systémové terapie pro diagnostiku metastatického nemalobuněčného karcinomu plic

   • Předchozí přijetí systémové terapie k léčbě vysoce rizikového raného stadia nebo lokálně pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic před rozvojem metastatického onemocnění by se nezapočítávalo do počtu podstupujících systémovou léčbu
3. Subjekty nemusí dostávat žádná další zkoumaná činidla pro léčbu studované rakoviny.
4. Pacienti s neléčenými metastázami v mozku
5. Pacienti s progresivním metastatickým onemocněním zahrnujícím kůži nebo podkožní tkáň, jícen, žaludek, střeva nebo mezenterické lymfatické uzliny, u kterých je příliš vysoké riziko pro léčbu radiační terapií podle protokolární dávky.
6. Pacienti nemohou mít v hodnoceném místě patologickou zlomeninu
7. Pacienti nemohou mít neléčenou kompresi míchy
8. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako durvalumab nebo jiná činidla použitá ve studii
9. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by podle názoru zkoušejícího omezovaly soulad s požadavky studie
10. Subjekty nesmějí být těhotné nebo kojící kvůli možnosti vrozených abnormalit a potenciálu tohoto režimu poškodit kojené děti.
11. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem
12. Účast na další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 3 měsíců
13. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
14. Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) ≤ 7 dní před první dávkou studovaného léku Pokud nenastala dostatečná doba vymývání z důvodu schéma nebo PK vlastnosti látky, bude vyžadována delší doba vymývání, jak bylo dohodnuto společností AstraZeneca/MedImmune a zkoušejícím

15. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení:

    • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
    • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
16. Jakákoli souběžná chemoterapie, imunoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
17. Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou imunoterapie. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná
18. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze

19. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou imunoterapie a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo maligní lentigo bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
20. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
21. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
22. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C. Pacienti s minulostí nebo vyléčená infekce HBV (definovaná jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA

23. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
24. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou imunoterapie. Jiné formy vakcín, jako je mRNA, rekombinantní protein a vakcíny na bázi nereplikujících se vektorů, jsou povoleny. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během imunoterapie a až 30 dnů po poslední dávce imunoterapie

25. Příjem jakýchkoli níže uvedených léků:

    • Pacienti v této studii by neměli být léčeni žádnou cílenou systémovou terapií, jako jsou terapie zaměřené na mutace EGFR, přeuspořádání genů ALK nebo ROS1, mutaci BRAF V600E nebo genové fúze NTRK. Jiné protinádorové léčby také nejsou ve studii povoleny a jsou uvedeny níže. Podpůrné léky mohou být podávány kdykoli během léčby podle uvážení ošetřujícího lékaře, jako jsou antiemetika, léky proti bolesti, léky proti průjmu, doplňky výživy a antidepresiva. Antioxidační léky překračující denní doporučené hodnoty nejsou povoleny.

      • Jakákoli jiná hodnocená protinádorová terapie než ta, která je zkoumána v této studii, by neměla být podávána současně, když je pacient na studijní léčbě.
      • mAb proti CTLA-4, PD-1 nebo PD-L1 jiné než ty, které jsou zkoumány v této studii, by neměly být podávány současně, když je pacient na studijní léčbě.
      • Jakákoli souběžná chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny jiná než ty, které jsou zkoumány v této studii, by neměla být souběžně podávána, když je pacient na studijní léčbě. (Současné užívání hormonů u stavů, které nesouvisejí s rakovinou [např. inzulínu pro diabetes a hormonální substituční terapie] je přijatelné. Lokální léčba izolovaných lézí, s výjimkou cílových lézí, pro paliativní záměr je přijatelná [např. lokální operací nebo radioterapií])

      • Imunosupresivní léky včetně, ale bez omezení, systémových kortikosteroidů v dávkách přesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu, metotrexátu, azathioprinu a blokátorů tumor nekrotizujícího faktoru-a.

        • Imunosupresivní léky by neměly být podávány současně nebo používány k premedikaci před IO infuzemi. Jsou povoleny následující výjimky:

          1. Použití imunosupresivních léků k léčbě AE souvisejících s IP,
          2. Použití u pacientů s alergií na kontrast.
          3. Kromě toho je povoleno použití inhalačních, topických a intranazálních kortikosteroidů.
        • Dočasné období podávání steroidů bude povoleno, pokud je to klinicky indikováno a považováno za nezbytné pro zvládnutí příhod nesouvisejících s imunoterapií, které pacient zažil (např. chronická obstrukční plicní nemoc, ozařování, nevolnost atd.).
      • Inhibitory tyrozinkinázy EGFR (TKI) by neměly být podávány současně a měly by být používány s opatrností 90 dnů po poslední dávce durvalumabu. Při současném podávání durvalumabu byl hlášen zvýšený výskyt pneumonitidy (s EGFR TKI třetí generace) a zvýšený výskyt zvýšení transamináz (s 1. generací EGFR TKI).
      • Živé atenuované vakcíny by neměly být podávány do 30 dnů po poslední dávce IP (včetně SoC)
      • Rostlinné a přírodní léky, které mohou mít imunomodulační účinky, by neměly být podávány současně, pokud to neschválí zadavatel