Placebem korigované účinky terapeutické dávky (100 mg) a supraterapeutické dávky (300 mg) ITF2357 (Givinostat) a moxifloxacinu na interval QT/QTC

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, nekuřák (bez užívání tabáku nebo nikotinových výrobků během 3 měsíců před screeningem), starší nebo rovný (>=) 18 a méně než nebo rovný (<=) 55 let, s tělem hmotnostní index (BMI) vyšší než (>) 18,5 a nižší než (<) 30,0 kilogramů na metr čtvereční (kg/m^2) a tělesná hmotnost >=55 kilogramů (kg) a <=100 kg u žen a tělesná hmotnost > =60 kg a <=100 kg pro muže.

2. Zdravý podle definice:

   1. Absence klinicky významného onemocnění a velkého chirurgického zákroku během 4 týdnů před podáním dávky. Účastníci zvracející do 24 hodin před podáním dávky budou pečlivě vyhodnoceni na nadcházející onemocnění/onemocnění. Zařazení předběžného dávkování u pacienta do studie je na uvážení zkoušejícího v závislosti na jeho/její klinickém úsudku.
   2. Absence klinicky významné anamnézy neurologických, endokrinních, kardiovaskulárních, plicních, hematologických, imunologických, psychiatrických, gastrointestinálních, ledvinových, jaterních a metabolických onemocnění.

3. Neplodná potenciální žena definovaná jako:

   1. Ženy po menopauze (absence menstruace po dobu 12 měsíců před prvním podáním studovaného léčiva, bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie s bilaterální ooforektomií alespoň 6 měsíců před prvním podáním studovaného léčiva); nebo
   2. Chirurgicky sterilní žena (hysterektomie nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 měsíců před podáním léku).

4. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s mužským partnerem, musí být ochotny používat jednu z následujících přijatelných metod antikoncepce v průběhu studie a alespoň 90 dnů po posledním podání studovaného léku:

   1. Současné použití nitroděložního antikoncepčního tělíska bez systému uvolňování hormonů umístěného alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku a kondomu pro mužského partnera;
   2. Současné použití bránice nebo cervikálního uzávěru s intravaginálně aplikovaným spermicidem a mužským kondomem pro mužského partnera, zahájené nejméně 21 dní před podáním studovaného léku;

5. Mužští účastníci, kteří nejsou vazektomizováni po dobu alespoň 6 měsíců a kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku (potenciální ženy jsou definovány jako ženy, které nejsou ani postmenopauzální, ani chirurgicky sterilní), musí být ochotni použít jeden z následující přijatelné antikoncepční metody od prvního podání studovaného léku do alespoň 90 dnů po posledním podání studovaného léku:

   1. Současné používání mužského kondomu a u partnerky hormonální antikoncepce užívané nejméně 4 týdny nebo nitroděložní antikoncepční tělísko umístěné nejméně 4 týdny;
   2. Současné použití mužského kondomu a u partnerky bránice nebo cervikální čepice s intravaginálně aplikovaným spermicidem.
6. Mužští účastníci (včetně mužů, kteří podstoupili vasektomii) s těhotnou partnerkou musí souhlasit s používáním kondomu od prvního podání studovaného léku až do alespoň 90 dnů po posledním podání studijního léku.
7. Mužští účastníci musí být ochotni darovat spermie do 90 dnů po posledním podání studovaného léku.
8. Ženy účastnící se musí být ochotny nedarovat vajíčka do 90 dnů po posledním podání studovaného léku.
9. Písemný informovaný souhlas účastníka získaný před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií.
10. Ochota a schopnost vyhovět požadavkům studie a schopnost porozumět postupům studie a souvisejícím rizikům.
11. Ochota vyjmout zubní protézu a piercing v ústech pro studijní procedury.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli klinicky významná abnormalita při fyzikálním vyšetření, klinicky významné abnormální výsledky laboratorních testů nebo pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu B nebo hepatitidu C zjištěnou během lékařského vyšetření.
2. Klinicky významné abnormality vitálních funkcí (systolický krevní tlak nižší než 90 nebo více než 140 milimetrů rtuti [mmHg], diastolický krevní tlak nižší než 60 nebo více než 90 mmHg nebo srdeční frekvence nižší než 40 nebo více než 100 tepů za minutu [bpm]) při promítání. Pro účely způsobilosti nebude uvažována střední hodnota, ale dvě jednotlivá měření.
3. Jakákoli z následujících abnormalit na 12svodovém EKG při screeningu. PR (interval PR) >210 milisekund (ms); QRS (QRS komplex) >120 msec; QTcF >450 ms; jakákoliv abnormalita srdečního rytmu jiná než sinusová arytmie; abnormalita morfologie T-vlny, která zhorší schopnost spolehlivě měřit QT interval. Použije se průměrná hodnota tří EKG s odstupem 5 minut od sebe; hodnocení se musí použít pro hodnocení intervalu QTc požadovaného tímto kritériem vyloučení.
4. Účastníci s anamnézou setrvalých a trvalých srdečních arytmií (prokázáno EKG), účastníci s rodinnou anamnézou náhlé srdeční smrti a účastníci s anamnézou dalších rizikových faktorů pro TdP, srdeční selhání, hypokalemii, LQTS).

5. Jakákoli z následujících abnormálních hodnot laboratorních testů při screeningu nebo na začátku (den -1) 1. období:

   1. Počet krevních destiček <125*10^9 na litr (/l)
   2. Absolutní počet neutrofilů <1,2*10^9/l
6. Účastníci, kteří mají kardiovaskulární onemocnění, jako je mimo jiné nestabilní ischemická choroba srdeční, selhání levé komory třídy III/IV podle New York Heart Association (NYHA), akutní ischemická choroba srdeční v posledním roce před screeningem studie, což může mít dopad na bezpečnost účastníka nebo hodnocení výsledku studie podle úsudku zkoušejícího; kardiovaskulární stavy by měly být odstraněny na základě výsledků získaných na EKG, lékařském vyšetření a rutinním laboratorním testu.
7. Pozitivní screening na drogy v moči, dechový test na alkohol nebo test kotininu v moči při screeningu nebo na začátku (den -1).
8. Anamnéza anafylaktické reakce nebo klinicky významné reakce z přecitlivělosti na léčivo (např. angioedém, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, syndrom přecitlivělosti vyvolaný léčivem, neutropenie vyvolaná léčivem).
9. Anamnéza alergických reakcí na ITF2357, inhibitory histonových deacetyláz (HDAC) nebo jiné příbuzné léky, moxifloxacin, jiné chinolony nebo na kteroukoli pomocnou látku ve formulaci.
10. Pozitivní těhotenský test při screeningu nebo na začátku (den -1).
11. Účastníci s intolerancí sorbitolu nebo malabsorpcí sorbitolu nebo s intolerancí fruktózy.
12. Současné nebo nedávné (do 3 měsíců od podání studovaného léčiva) klinicky významné gastrointestinální onemocnění, které může interferovat s absorpcí léčiva.
13. Gastrointestinální chirurgie, která narušuje fyziologickou absorpci a motilitu (tj. bypass žaludku, duodenektomie) nebo bandáže žaludku.
14. Anamnéza významného zneužívání alkoholu během 1 roku před screeningem nebo pravidelné užívání alkoholu během 6 měsíců před screeningovou návštěvou (více než 14 jednotek alkoholu týdně [1 jednotka = 150 mililitrů [ml] vína, 360 ml piva, nebo 45 ml 40% [%] alkoholu]).
15. Anamnéza významného zneužívání drog během 1 roku před screeningem nebo užívání měkkých drog (jako je marihuana) během 3 měsíců před screeningovou návštěvou nebo tvrdých drog (jako je kokain, fencyklidin [PCP], crack, opioidní deriváty včetně heroinu a amfetaminové deriváty) do 1 roku před screeningem.
16. Použití ITF2357 pro zdravotní stav nebo v kontextu jiného klinického hodnocení během období 30 dnů před první dávkou.
17. Účast na klinické výzkumné studii zahrnující podávání zkoušeného nebo prodávaného léku nebo zařízení během 30 dnů před první dávkou, podávání biologického přípravku v rámci klinické výzkumné studie během 90 dnů před první dávkou nebo souběžné podávání účast na výzkumné studii, která nezahrnuje podávání léků nebo zařízení.

18. Užívání léků po níže specifikované časové rámce, s výjimkou léků, které zkoušející vyloučil případ od případu, protože se u nich předpokládá, že není pravděpodobné, že by ovlivnily farmakokinetický profil studovaného léku nebo bezpečnost účastníka (např. významná systémová absorpce):

    1. léky na předpis do 14 dnů před první dávkou;
    2. Volně prodejné přípravky (s výjimkou občasného užívání acetaminofenu [až 2 gramy [g] denně]) a přírodní produkty pro zdraví (včetně bylinných přípravků, homeopatických a tradičních léků, probiotik, doplňků stravy, jako jsou vitamíny, minerály, aminokyseliny, esenciální mastné kyseliny a proteinové doplňky používané ve sportu) do 7 dnů před první dávkou;
    3. Depotní injekce nebo implantace jakéhokoli léku během 3 měsíců před první dávkou;
    4. Jakékoli léky, o kterých je známo, že indukují nebo inhibují metabolismus léků v játrech (včetně třezalky tečkované) během 30 dnů před první dávkou.
19. Darování plazmy do 7 dnů před podáním dávky. Darování nebo ztráta krve (bez objemu odebraného při screeningu) 50 ml až 499 ml krve během 30 dnů nebo více než 499 ml během 56 dnů před první dávkou.
20. Účastník kojení.
21. Neschopnost propíchnout žilou a/nebo tolerovat žilní přístup katetrem;
22. Neschopnost nebo potíže s polykáním tablet nebo suspenze.
23. Jakýkoli důvod, který by podle názoru výzkumníka bránil účastníkovi v účasti ve studii.
24. Anamnéza nebo přítomnost jiných onemocnění, metabolické dysfunkce, nálezy fyzikálního vyšetření nebo jakákoli klinicky relevantní abnormální laboratorní hodnota při screeningu svědčící pro neznámé onemocnění a vyžadující další klinické vyšetření nebo které mohou ovlivnit bezpečnost účastníka nebo hodnocení výsledku studie podle úsudku vyšetřovatele.