ITF2357:n (Givinostat) ja moksifloksasiinin terapeuttisen annoksen (100 mg) ja supraterapeuttisen annoksen (300 mg) lumekorjatut vaikutukset QT/QTC-väliin

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies tai nainen, tupakoimaton (ei käyttänyt tupakkaa tai nikotiinituotteita 3 kuukauden aikana ennen seulontaa), vähintään (>=) 18 ja alle (<=) 55-vuotias, ruumiineen massaindeksi (BMI) yli (>) 18,5 ja alle (<) 30,0 kilogrammaa neliömetriä kohti (kg/m^2) ja ruumiinpaino >=55 kilogrammaa (kg) ja <=100 kg naisilla ja ruumiinpaino > = 60 kg ja <= 100 kg miehillä.

2. Terve, kuten määrittelee:

   1. Kliinisesti merkittävän sairauden ja suuren leikkauksen puuttuminen 4 viikon sisällä ennen annostelua. Osallistujat, jotka oksentavat 24 tunnin sisällä ennen annosta, arvioidaan huolellisesti tulevan sairauden/sairauden varalta. Potilaan esiannostaminen tutkimukseen on tutkijan harkinnan mukaan hänen kliinisestä harkintansa mukaan.
   2. Kliinisesti merkittävien neurologisten, endokriinisten, kardiovaskulaaristen, keuhkojen, hematologisten, immunologisten, psykiatristen, maha-suolikanavan, munuaisten, maksan ja aineenvaihduntasairauksien puuttuminen.

3. Nainen, joka ei synnytä, määritellään seuraavasti:

   1. Postmenopausaalinen nainen (kuukautisten poissaolo 12 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa, molemminpuolinen munanpoisto tai kohdunpoisto ja molemminpuolinen munanpoisto vähintään 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa); tai
   2. Kirurgisesti steriili naaras (kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään 6 kuukautta ennen lääkkeen antamista).

4. Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia miespuolisen kumppanin kanssa, on oltava valmiita käyttämään jotakin seuraavista hyväksyttävistä ehkäisymenetelmistä koko tutkimuksen ajan ja vähintään 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen:

   1. Samanaikainen kohdunsisäisen ehkäisyvälineen käyttö ilman hormonin vapauttamisjärjestelmää, joka on sijoitettu vähintään 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista, ja miespuolisen kumppanin kondomi;
   2. Pallean tai kohdunkaulan suojuksen samanaikainen käyttö emättimensisäisesti levitetyn siittiömyrkyn ja mieskondomin kanssa mieskumppanille, aloitettu vähintään 21 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista;

5. Miespuolisten osallistujien, joille ei ole tehty vasektomia vähintään 6 kuukauteen ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa (hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään naisiksi, jotka eivät ole postmenopausaalisia eivätkä kirurgisesti steriilejä), on oltava valmiita käyttämään jotakin noudattamalla hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta aina vähintään 90 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen:

   1. Miespuolisen kondomin ja naispuolisen kumppanin hormonaalisen ehkäisyvälineen samanaikainen käyttö vähintään 4 viikon jälkeen tai kohdunsisäinen ehkäisyväline, joka on asetettu vähintään 4 viikon jälkeen;
   2. Samanaikainen mieskondomi ja naispuolisella kumppanilla pallean tai kohdunkaulan korkin käyttö emättimensisäisesti levitetyn siittiöiden torjunta-aineen kanssa.
6. Miespuolisten osallistujien (mukaan lukien miehet, joille on tehty vasektomia) raskaana olevan kumppanin kanssa tulee suostua käyttämään kondomia ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annosta aina vähintään 90 päivään viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta.
7. Miespuolisten osallistujien on oltava valmiita olemaan luovuttamatta siittiöitä ennen kuin 90 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
8. Naispuolisten osallistujien on oltava valmiita olemaan luovuttamatta munasoluja ennen kuin 90 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
9. Osallistujan kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen mitä tahansa tutkimukseen liittyvää menettelyä.
10. Halu ja kyky täyttää opintojen vaatimukset sekä kyky ymmärtää opiskelumenettelyt ja niihin liittyvät riskit.
11. Valmis ottamaan hammasproteesit ja suulävistykset opiskelutoimenpiteitä varten.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kaikki kliinisesti merkittävät poikkeamat fyysisessä tarkastuksessa, kliinisesti merkittävät poikkeavat laboratoriotestitulokset tai positiiviset testit ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B:n tai hepatiitti C:n varalta lääketieteellisen seulonnan aikana.
2. Kliinisesti merkittävät elintoimintojen poikkeavuudet (systolinen verenpaine alle 90 tai yli 140 elohopeamillimetriä [mmHg], diastolinen verenpaine alle 60 tai yli 90 mmHg tai syke alle 40 tai yli 100 lyöntiä minuutissa [bpm]) seulonta. Kelpoisuussyistä ei oteta huomioon keskiarvoa, vaan kaksi yksittäistä mittausta.
3. Mikä tahansa seuraavista poikkeavuuksista 12-kytkentäisessä EKG:ssä seulonnassa. PR (PR-väli) >210 millisekuntia (msek); QRS (QRS-kompleksi) >120 ms; QTcF > 450 ms; mikä tahansa muu sydämen rytmihäiriö kuin sinusarytmia; T-aallon morfologian poikkeavuus, joka heikentää kykyä mitata QT-aika luotettavasti. Käytetään kolmen EKG:n keskiarvoa, jotka ovat 5 minuutin välein toisistaan. arviointeja on käytettävä tämän poissulkemiskriteerin vaatiman QTc-ajan arvioimiseen.
4. Osallistujat, joilla on ollut jatkuvaa ja jatkuvaa sydämen rytmihäiriötä (EKG osoitettu), osallistujat, joiden suvussa on ollut äkillistä sydänkuolemaa, ja osallistujat, joilla on ollut muita riskitekijöitä TdP:lle, sydämen vajaatoiminnalle, hypokalemialle, LQTS:lle.

5. Mikä tahansa seuraavista poikkeavista laboratoriotestiarvoista seulonnassa tai jakson 1 lähtötilanteessa (päivä -1):

   1. Verihiutalemäärä <125*10^9 litrassa (/l)
   2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,2*10^9/l
6. Osallistujat, joilla on sydän- ja verisuonisairaus, kuten epästabiili iskeeminen sydänsairaus, mutta ei niihin rajoittuen, New York Heart Associationin (NYHA) luokan III/IV vasemman kammion vajaatoiminta, akuutti iskeeminen sydänsairaus tutkimusseulontaa edeltävänä vuonna, mikä saattaa vaikuttaa turvallisuuteen osallistujan arvio tai tutkimuksen tuloksen arviointi tutkijan harkinnan mukaan; sydän- ja verisuonitaudit tulee hylätä EKG:n, lääkärintarkastuksen ja rutiinilaboratoriotestin tulosten perusteella.
7. Positiivinen virtsan lääkeseulonta, alkoholihengitystesti tai virtsan kotiniinitesti seulonnassa tai lähtötilanteessa (päivä -1).
8. Aiempi anafylaksiareaktio tai kliinisesti merkittävä lääkeyliherkkyysreaktio (esim. angioödeema, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, akuutti yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi, lääkkeiden aiheuttama yliherkkyysoireyhtymä, lääkkeiden aiheuttama neutropenia).
9. Aiemmat allergiset reaktiot ITF2357:lle, histonideasetylaasien (HDAC) estäjille tai muille vastaaville lääkkeille, moksifloksasiinille, muille kinoloneille tai jollekin valmisteen apuaineelle.
10. Positiivinen raskaustesti seulonnassa tai lähtötilanteessa (päivä -1).
11. Osallistujat, joilla on sorbitoli-intoleranssi tai sorbitolin imeytymishäiriö tai fruktoosi-intoleranssi.
12. Nykyinen tai äskettäin (3 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen antamisesta) kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan sairaus, joka voi häiritä lääkkeen imeytymistä.
13. Ruoansulatuskanavan leikkaus, joka häiritsee fysiologista imeytymistä ja liikkuvuutta (eli mahalaukun ohitusleikkaus, pohjukaissuolen poisto) tai mahanauhat.
14. Merkittävä alkoholin väärinkäyttö vuoden sisällä ennen seulontaa tai säännöllinen alkoholinkäyttö 6 kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä (yli 14 yksikköä alkoholia viikossa [1 yksikkö = 150 millilitraa [ml] viiniä, 360 ml olutta, tai 45 ml 40-prosenttista [%] alkoholia]).
15. Merkittävää huumeiden väärinkäyttöä vuoden sisällä ennen seulontaa tai mietojen huumeiden (kuten marihuanan) käyttöä 3 kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä tai kovia huumeita (kuten kokaiinia, fensyklidiiniä [PCP], crackia, opioidijohdannaisia, mukaan lukien heroiinia, ja amfetamiinijohdannaiset) vuoden sisällä ennen seulontaa.
16. ITF2357:n käyttö sairauteen tai toisen kliinisen tutkimuksen yhteydessä 30 päivän aikana ennen ensimmäistä annostusta.
17. Osallistuminen kliiniseen tutkimustutkimukseen, johon kuuluu tutkittavan tai markkinoitavan lääkkeen tai laitteen antaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä annostusta, biologisen tuotteen antaminen kliinisen tutkimuksen yhteydessä 90 päivän sisällä ennen ensimmäistä annostusta tai samanaikainen osallistuminen tutkimustutkimukseen, johon ei liity lääkkeiden tai laitteiden antamista.

18. Lääkkeiden käyttö alla määriteltyinä ajanjaksoina, lukuun ottamatta lääkkeitä, jotka tutkija on vapauttanut tapauskohtaisesti, koska niiden ei katsota todennäköisesti vaikuttavan tutkimuslääkkeen farmakokineettiseen profiiliin tai osallistujien turvallisuuteen (esim. paikalliset lääkevalmisteet ilman merkittävä systeeminen imeytyminen):

    1. Reseptilääkkeet 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta;
    2. OTC-tuotteet (lukuun ottamatta asetaminofeenin satunnaista käyttöä [enintään 2 grammaa [g] päivässä]) ja luonnollisia terveystuotteita (mukaan lukien kasviperäiset lääkkeet, homeopaattiset ja perinteiset lääkkeet, probiootit, ravintolisät, kuten vitamiinit, kivennäisaineet, aminohapot, urheilussa käytettävät välttämättömät rasvahapot ja proteiinilisät) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta;
    3. Minkä tahansa lääkkeen depot-injektio tai implantti 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta;
    4. Kaikki lääkkeet, joiden tiedetään indusoivan tai estävän maksan lääkeaineenvaihduntaa (mukaan lukien mäkikuisma) 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
19. Plasman luovutus 7 päivää ennen annostelua. Veren luovutus tai menetys (lukuun ottamatta seulonnassa otettua määrää) 50–499 ml verta 30 päivän sisällä tai yli 499 ml 56 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.
20. Imetyksen osallistuja.
21. Kyvyttömyys saada laskimopunktio ja/tai sietää katetrin laskimopääsyä;
22. Kyvyttömyys tai vaikeus niellä tabletteja tai suspensiota.
23. Mikä tahansa syy, joka tutkijan mielestä estäisi osallistujaa osallistumasta tutkimukseen.
24. Muiden sairauksien historia tai olemassaolo, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset tai mikä tahansa kliinisesti merkityksellinen poikkeava laboratorioarvo seulonnassa, joka viittaa tuntemattomaan sairauteen ja vaatii lisätutkimuksia tai jotka voivat vaikuttaa osallistujan turvallisuuteen tai tutkimuksen tuloksen arviointiin tutkijan tuomion mukaan.