Efeitos corrigidos por placebo da dose terapêutica (100 mg) e da dose supraterapêutica (300 mg) de ITF2357 (givinostat) e moxifloxacina no intervalo QT/QTC

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, não fumante (sem uso de tabaco ou produtos com nicotina nos 3 meses anteriores à triagem), maior ou igual a (>=) 18 e menor ou igual a (<=) 55 anos, com corpo índice de massa (IMC) maior que (>) 18,5 e menor que (<) 30,0 quilos por metro quadrado (kg/m^2) e peso corporal >=55 quilos (kg) e <=100 kg para mulheres e peso corporal > =60 kg e <=100 kg para homens.

2. Saudável conforme definido por:

   1. A ausência de doença clinicamente significativa e cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da dosagem. Os participantes que vomitarem dentro de 24 horas antes da dose serão cuidadosamente avaliados quanto à doença/doença futura. A inclusão pré-dosagem do paciente no estudo fica a critério do Investigador, dependendo de seu julgamento clínico.
   2. A ausência de história clinicamente significativa de doenças neurológicas, endócrinas, cardiovasculares, pulmonares, hematológicas, imunológicas, psiquiátricas, gastrointestinais, renais, hepáticas e metabólicas.

3. Mulher sem potencial para engravidar definida como:

   1. Mulher na pós-menopausa (ausência de menstruação por 12 meses antes da administração do primeiro medicamento do estudo, ooforectomia bilateral ou histerectomia com ooforectomia bilateral pelo menos 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo); ou
   2. Mulher cirurgicamente estéril (histerectomia ou laqueadura tubária pelo menos 6 meses antes da administração do medicamento).

4. As mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro do sexo masculino devem estar dispostas a usar um dos seguintes métodos contraceptivos aceitáveis ​​durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a última administração do medicamento do estudo:

   1. Uso simultâneo de dispositivo contraceptivo intra-uterino, sem sistema de liberação de hormônio colocado pelo menos 4 semanas antes da administração do medicamento em estudo e preservativo para o parceiro masculino;
   2. Uso simultâneo de diafragma ou capuz cervical com espermicida aplicado por via intravaginal e preservativo masculino para o parceiro masculino, iniciado pelo menos 21 dias antes da administração do medicamento do estudo;

5. Participantes do sexo masculino que não são vasectomizados há pelo menos 6 meses e que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar (mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres que não estão na pós-menopausa nem cirurgicamente estéreis) devem estar dispostos a usar um dos seguindo métodos contraceptivos aceitáveis ​​desde a primeira administração do medicamento do estudo até pelo menos 90 dias após a última administração do medicamento do estudo:

   1. Uso simultâneo de preservativo masculino e, para a parceira, contraceptivos hormonais usados ​​há pelo menos 4 semanas ou dispositivo intra-uterino colocado há pelo menos 4 semanas;
   2. Uso simultâneo de preservativo masculino e, para a parceira, diafragma ou capuz cervical com espermicida aplicado por via intravaginal.
6. Participantes do sexo masculino (incluindo homens que fizeram vasectomia) com uma parceira grávida devem concordar em usar preservativo desde a primeira administração do medicamento do estudo até pelo menos 90 dias após a última administração do medicamento do estudo.
7. Os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a não doar esperma até 90 dias após a última administração do medicamento do estudo.
8. As participantes do sexo feminino devem estar dispostas a não doar óvulos até 90 dias após a última administração do medicamento do estudo.
9. Consentimento informado por escrito do participante obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
10. Vontade e capacidade de cumprir os requisitos do estudo e capacidade de compreender os procedimentos do estudo e os riscos envolvidos.
11. Disposto a tirar dentaduras e piercings na boca para procedimentos de estudo.

Critério de exclusão:

1. Qualquer anormalidade clinicamente significativa no exame físico, resultados laboratoriais anormais clinicamente significativos ou teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C encontrados durante a triagem médica.
2. Anormalidades clinicamente significativas dos sinais vitais (pressão arterial sistólica inferior a 90 ou superior a 140 milímetros de mercúrio [mmHg], pressão arterial diastólica inferior a 60 ou superior a 90 mmHg, ou frequência cardíaca inferior a 40 ou superior a 100 batimentos por minuto [bpm]) em triagem. Para fins de elegibilidade, não será considerado o valor médio, mas as duas medições individuais.
3. Qualquer uma das seguintes anormalidades no ECG de 12 derivações na triagem. PR (intervalo PR) >210 milissegundos (ms); QRS (complexo QRS) >120 ms; QTcF >450 mseg; qualquer anormalidade do ritmo cardíaco que não seja arritmia sinusal; anormalidade da morfologia da onda T que irá prejudicar a capacidade de medir o intervalo QT de forma confiável. Será utilizado o valor médio de três ECGs com intervalo de 5 minutos entre si; avaliações devem ser utilizadas para a avaliação do intervalo QTc solicitado por este critério de exclusão.
4. Participantes com histórico de arritmias cardíacas sustentadas e não sustentadas (demonstrado ECG), participantes com histórico familiar de morte súbita cardíaca e participantes com histórico de fatores de risco adicionais para TdP, insuficiência cardíaca, hipocalemia, LQTS).

5. Qualquer um dos seguintes valores anormais de teste de laboratório na triagem ou na linha de base (Dia -1) do Período 1:

   1. Contagem de plaquetas <125*10^9 por litro (/L)
   2. Contagem absoluta de neutrófilos <1,2*10^9/L
6. Participantes com problemas cardiovasculares, como, entre outros, doença cardíaca isquêmica instável, insuficiência ventricular esquerda classe III/IV da New York Heart Association (NYHA), doença cardíaca isquêmica aguda no último ano anterior à triagem do estudo, que pode afetar a segurança do participante ou a avaliação do resultado do estudo de acordo com o julgamento do Investigador; as condições cardiovasculares devem ser descartadas com base nos resultados obtidos no ECG, exame médico e exames laboratoriais de rotina.
7. Triagem de drogas na urina positiva, teste de álcool no ar expirado ou teste de cotinina na urina na triagem ou na linha de base (Dia -1).
8. História de reação de anafilaxia ou reação de hipersensibilidade medicamentosa clinicamente significativa (por exemplo, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, pustulose exantemática generalizada aguda, síndrome de hipersensibilidade induzida por drogas, neutropenia induzida por drogas).
9. História de reações alérgicas a ITF2357, inibidores de histona desacetilases (HDAC) ou outros medicamentos relacionados, moxifloxacina, outras quinolonas ou a qualquer excipiente na formulação.
10. Teste de gravidez positivo na triagem ou na linha de base (Dia -1).
11. Participantes com intolerância ao sorbitol ou má absorção de sorbitol ou intolerância à frutose.
12. Doença gastrointestinal clinicamente significativa atual ou recente (dentro de 3 meses da administração do medicamento em estudo) que pode interferir na absorção do medicamento.
13. Cirurgia gastrointestinal que interfere na absorção e motilidade fisiológicas (ou seja, bypass gástrico, duodenectomia) ou bandas gástricas.
14. História de abuso significativo de álcool no período de 1 ano antes da triagem ou uso regular de álcool nos 6 meses anteriores à visita de triagem (mais de 14 unidades de álcool por semana [1 unidade = 150 mililitros [mL] de vinho, 360 mL de cerveja, ou 45 mL de 40 por cento [%] de álcool]).
15. História de abuso significativo de drogas dentro de 1 ano antes da triagem ou uso de drogas leves (como maconha) dentro de 3 meses antes da visita de triagem ou drogas pesadas (como cocaína, fenciclidina [PCP], crack, derivados de opioides, incluindo heroína e derivados de anfetaminas) dentro de 1 ano antes da triagem.
16. Uso de ITF2357 para uma condição médica ou no contexto de outro ensaio clínico no período de 30 dias antes da primeira dosagem.
17. Participação em um estudo de pesquisa clínica envolvendo a administração de um medicamento ou dispositivo experimental ou comercializado dentro de 30 dias antes da primeira dosagem, administração de um produto biológico no contexto de um estudo de pesquisa clínica dentro de 90 dias antes da primeira dosagem ou concomitante participação em um estudo investigativo envolvendo nenhuma administração de medicamento ou dispositivo.

18. Uso de medicamentos para os prazos especificados abaixo, com exceção de medicamentos isentos pelo investigador caso a caso, porque eles são considerados improváveis ​​de afetar o perfil farmacocinético do medicamento do estudo ou a segurança do participante (por exemplo, medicamentos tópicos sem absorção sistémica significativa):

    1. Prescrição de medicamentos nos 14 dias anteriores à primeira dosagem;
    2. Produtos OTC (com exceção do uso ocasional de acetaminofeno [até 2 gramas [g] por dia]) e produtos naturais para a saúde (incluindo remédios à base de ervas, medicamentos homeopáticos e tradicionais, probióticos, suplementos alimentares como vitaminas, minerais, aminoácidos, ácidos graxos essenciais e suplementos de proteína usados ​​em esportes) dentro de 7 dias antes da primeira dose;
    3. Injeção de depósito ou implante de qualquer medicamento nos 3 meses anteriores à primeira dosagem;
    4. Quaisquer drogas conhecidas por induzir ou inibir o metabolismo hepático de drogas (incluindo erva-de-são-joão) dentro de 30 dias antes da primeira dose.
19. Doação de plasma dentro de 7 dias antes da dosagem. Doação ou perda de sangue (excluindo o volume coletado na triagem) de 50 mL a 499 mL de sangue em 30 dias ou mais de 499 mL em 56 dias antes da primeira dosagem.
20. Participante da amamentação.
21. Incapacidade de ser venopuncionado e/ou tolerar acesso venoso por cateter;
22. Incapacidade ou dificuldade em engolir comprimidos ou suspensão.
23. Qualquer motivo que, na opinião do Investigador, impeça o participante de participar do estudo.
24. História ou presença de outras doenças, disfunções metabólicas, achados do exame físico ou qualquer valor laboratorial anormal clinicamente relevante na triagem sugerindo uma doença desconhecida e exigindo investigação clínica adicional ou que possa afetar a segurança do participante ou a avaliação do resultado do estudo de acordo com o julgamento do Investigador.