NGS u rakoviny žlučníku a reakce na léčbu

Karcinom žlučníku (GBC) je nejčastějším typem karcinomu žlučových cest a třetím nejčastějším zhoubným nádorem trávicího traktu v Indii. GBC vzniká na pozadí chronického zánětu a nejčastějším zdrojem jsou cholesterolové žlučové kameny (u více než 75 % pacientů). Mezi další příčiny chronického zánětu patří primární sklerotizující cholangitida, ulcerózní kolitida, jaterní motolice, chronické infekce Salmonella typhi a paratyphi a infekce Helicobacter. Bylo také zjištěno mnoho dalších faktorů, jako je požití určitých chemikálií, expozice znečištěním vody, těžké kovy a radiační expozice. Pouze malá část GBC je spojena s dědičnými syndromy, jako je Gardnerův syndrom, neurofibromatóza typu I a dědičná nepolypózní rakovina tlustého střeva.

Z mnoha molekulárních změn pozorovaných u GBC nebylo dosud možné určit, které z nich jsou „hnací“ geny nebo kontrolory neoplastického procesu, a odlišit je od „pasažérských“ genů, které byly pozorovány hlavně u sporadických maligních nádorů, jako je např. GBC, ve kterých převládají epigenetické alterace. Nejčastěji mutované geny v GBC jsou: TP53 (41 %), CDKN2A (28 %) KRAS (19 %), TERT (8 %), CTNNB1 (8 %) a PI3K (7 %). Signální dráha rodiny ERBB je jednou z nejčastěji mutovaných v GBC. Tyto receptory se podílejí na regulaci buněčné proliferace, diferenciace a přežití. Jejich amplifikace se převádí hlavně do nadměrné exprese proteinu. Receptor HER2/NEU po dimerizaci aktivuje velké množství následných drah, jako je RAS-RAF-MEK-ERK1/2 nebo PI3k-AKT-MTOR s velkým vlivem na buněčnou proliferaci. Na druhé straně PTEN (fosfatázový a tensinový homolog) je tumor supresorový gen, který kóduje protein s fosfatázovou funkcí, která inaktivuje substráty jako PI3K Absence funkčního proteinu PTEN umožňuje aktivaci PI3k s ještě větší intenzitou než aktivační mutace. samotného PI3K. Nekontrolovaná produkce PIP3 je jedním z nejdůležitějších efektorů dráhy PI3K/AKT se syntézou proteinů stimulujících mTOR, které regulují apoptózu. Imunohistochemická exprese proteinu PTEN je považována za dobrý způsob hodnocení funkčního stavu genu.

1. Komplexní anamnéza a fyzikální vyšetření pacientů a všechny podrobnosti budou zaznamenány do předem nastaveného proforma. Všechna indikovaná rutinní vyšetření včetně biopsie ke stanovení diagnózy a CT/MRI/MRCP břicha k měření rozměrů nádoru a stádia onemocnění před zahájením léčby budou zaznamenána.
2. Archivní tkáň bude studována na expresi genové mutace molekulární analýzou pomocí sekvenování nové generace. Retrospektivně budou zahrnuti i pacienti léčení v letech 2017–2020, kde jsou dostupné informace NGS. Jejich údaje budou extrahovány ze zdravotních záznamů a budou učiněny pokusy kontaktovat je za účelem dalšího sledování.